Описание действующего вещества Тимолола малеат / Timolol maleate.

Формула: C13H24N4O3S, химическое название: (S)-1-(трет-бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанола малеат.
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ адренолитические средства/ бета-адреноблокаторы; органотропные средства/ офтальмологические средства.
Фармакологическое действие: противоглаукомное.

Фармакологические свойства

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Тимолола малеат не имеет внутреннюю симпатомиметическую и мембраностабилизирующую активность. При местном использовании в виде глазных капель тимолола малеат уменьшает нормальное и повышенное внутриглазное давление за счет снижения продукции внутриглазной жидкости. Тимолола малеат обратимо связывается с бета-адренорецепторами, что ведет к угнетению его рецепторной функции и блокаде биологической стимуляции рецепторов, этим обусловлено действие препарата. Происходит блокада экзогенных и эндогенных стимулов, которые воздействуют на бета-адренорецепторы, в соответствии с указанным механизмом конкурентного антагонизма. Тимолола малеат предупреждает стимулирующее воздействие катехоламинов на бета-адренорецепторы. Блокада бета-адренорецепторов может быть снята посредством увеличения уровня агонистов бета-адренорецепторов, в результате чего восстановится функция рецепторного аппарата. Действие тимолола малеата проявляется через 20 минут после инстилляции в конъюнктивальный мешок. Максимально внутриглазное давление снижается через 1 — 2 часа и сохраняется в течение суток. В отличие от миотиков, тимолола малеат снижает внутриглазное давление и при этом не оказывает воздействия на аккомодацию и величину зрачка. При использовании тимолола малеата больными с катарактой не происходит снижения зрения, которое обусловлено сужением зрачка и попаданием лучей света на участки помутнения хрусталика. При переводе пациентов с гипотензивного лечения миотиками на применение тимолола малеата может возникнуть необходимость коррекции рефракции, потому что при отсутствии лечения миотиками происходит купирование симптомов стимуляции периферических м-холинорецепторов. При продолжительном лечении тимолола малеатом отмечено снижение гипотензивного эффекта у некоторых пациентов.
Доступны ограниченные сведения об использовании тимолола малеата в концентрации 0,25 % и 0,5 % по одной капле два раза в день у детей. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании была показана эффективность тимолола малеата при его использовании коротким курсом в гипотензивной лечении ювенильной и инфантильной форм врожденной глаукомы. Возраст пациентов в исследовании составил от 12 дней до 5 лет, лечение тимолола малеатом в рамках исследования получил 71 пациент из 105 включенных в исследование, продолжительность лечения составила один год.
При местном использовании тимолола малеат быстро проникает через роговицу. При применении тимолола малеата в виде глазных капель максимальная концентрация препарата в водянистой влаге глаза достигается через 1 — 2 часа. 80 % тимолола малеата, который используется в виде глазных капель, поступает в системный кровоток путем всасывания через сосуды конъюнктивы, слезного тракта, слизистой оболочки полости носа. Выведение метаболитов тимолола малеата осуществляется в основном почками. При приеме внутрь тимолола малеат полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Тимолола малеат подвергается эффекту первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 — 2 ч. Тимолола малеат с белками плазмы крови связывается низкой степени. Тимолола малеат подвергается интенсивному метаболизму в печени. Метаболизм тимолола малеата происходит с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, которая соединена с азотом. Метаболизм тимолола малеата осуществляется в основном при участии изофермента цитохрома P450 CYP2D6. Период полувыведения тимолола малеата составляет 4 часа. Тимолола малеат выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 20 %) и активных метаболитов. В равновесном состоянии, после применения офтальмологического применения препарата, средняя максимальная концентрация тимолола малеата в сыворотке крови и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тимолола малеата составляла соответственно 0,371 — 1,648 нг/мл и 0,42 — 9 нг*ч/мл, а средняя максимальная концентрация тимолола была достигнута через 0,34 — 1,24 часа.
Как установлено данными изучения фармакокинетики у взрослых пациентов, 80 % каждой глазной капли тимолола малеата при инсталляции поступает в носослезный канал, где быстро всасывается. Также поступление тимолола малеата в системный кровоток происходит через конъюнктиву, кожу век (при переливании через край века), слизистую оболочку полости носа, ротоглотку. Так как объем циркулирующей крови у детей меньше чем у взрослых, то следует учитывать возможность достижения более высокой системной концентрации тимолола малеата. Также незрелость метаболических ферментных систем у новорожденных может привести к увеличению периода полувыведения тимолола малеата и усилению его побочных действий. Согласно ограниченным данным, содержание тимолола малеата в сыворотке крови у детей, в особенности у младенцев, при инсталляции 0,25 % раствора тимолола малеата значительно выше таковых у взрослых при инсталляции 0,5% раствора тимолола малеата, что, предположительно, повышает риск развития таких негативных реакций, как брадикардия и бронхоспазм.

Показания

Снижение повышенного внутриглазного давления у пациентов с офтальмогипертензией и афакической глаукомой, открытоугольной глаукомой, хронической открытоугольной глаукоме, вторичными глаукомами (в том числе увеальная глаукома, посттравматическая глаукома и другие), острым повышением офтальмотонуса.

Способ применения тимолола малеата и дозы

Тимолола малеат принимает местно.
При закрытии век на две минуты или сдавливании носослезного канала системное всасывание тимолола малеата снижается. Это может способствовать уменьшению системных побочных реакций и увеличению местной активности препарата.
Терапию начинают с использования тимолола малеат в концентрации 0,25 % по одной капле два раза в день в пораженный глаз. При отсутствии достаточного клинического эффекта тимолола малеат используют в концентрации 0,5 % по одной капле два раза в день в пораженный глаз. При необходимости тимолола малеат можно применять совместно с другими лекарственными препаратами, которые снижают внутриглазное давление, при этом не рекомендуется совместное использование двух бета-адреноблокаторов. Контроль внутриглазного давления осуществляют через четыре недели после начала использования тимолола малеата, так как действие препарата на внутриглазное давление может начаться через несколько недель. При достижении удовлетворительного внутриглазного давления режим дозирования может быть изменен на использование по одной капле один раз в день.
При переходе с лечения другим лекарственным средством из группы бета-адреноблокаторов на применение тимолола малеата рекомендуется завершить полный день лечения ранее использовавшимся гипотензивным лекарственным средством, а на следующий день начать применение тимолола малеата в концентрации 0,25 % в каждый пораженный глаз по одной капле два раза в день. В случае отсутствия достаточного гипотензивного эффекта режим дозирования может быть изменен на введение тимолола малеата в концентрации 0,5 % по одной капле в каждый пораженный глаз два раза в день.
При переходе с лечения гипотензивным лекарственным средством другой группы (не из группы бета-адреноблокаторов) продолжают инсталляции ранее назначенного лекарственного средства с добавлением инстилляции тимолола малеата в концентрации 0,25 % по одной капле в каждый пораженный глаз два раза в день. На следующий день осуществляется отмена ранее использовавшейся терапии и продолжается применение тимолола малеата. В случае отсутствия достаточного гипотензивного эффекта режим дозирования может быть изменен на введение тимолола малеата в концентрации 0,5 % по одной капле в каждый пораженный глаз два раза в день.
Имеется большой опыт использования тимолола малеата у пожилых пациентов. Режим дозирования, указанный выше, учитывает опыт использования тимолола малеата у пациентов пожилого возраста.
Из-за ограниченности данных тимолола малеат рекомендуется использовать у детей только для снижения внутриглазного давления при инфантильной и ювенильной врожденной глаукоме в предоперационном периоде или при неэффективности проведенного оперативного лечения в период ожидания принятия других лечебных мер. Перед использованием тимолола малеата необходимо тщательно оценить риски и пользу применения препарата у детей путем тщательного сбора анамнеза в отношении системных нарушений. Из-за недостаточности данных специальные рекомендации по использованию тимолола малеата у детей отсутствуют. Если польза лечения выше возможного риска, то рекомендуется применять тимолола малеат в минимальной доступной концентрации. При недостаточном контроле внутриглазного давления дозу осторожно увеличивают, при необходимости до двух раз в день с интервалом между введениями препарата по возможности 12 часов. Также необходимо строго контролировать глазные и системные побочные реакции в течение 1 — 2 часов после первого введения тимолола малеата, а также в течение всего предоперационного периода, в особенности у новорожденных.
Для ограничения возможных побочных реакций необходимо инсталлировать только одну каплю тимолола малеата при каждом его использовании. Системное всасывание бета-адреноблокаторов, которые используются местно, можно снизить, сдавливая носослезный канал и находясь с закрытыми глазами в течение как можно большего времени (например, 3 — 5 минут) после инсталляции.
Как и другие офтальмологические лекарственные средства, используемые местно, тимолола малеат всасывается в системный кровоток, что может приводить к побочным реакциям, которые развиваются при применении системных блокаторов бета-адренорецепторов. Поскольку тимолола малеат является бета-адреноблокатором, при его местном использовании в офтальмологии возможно развитие тех же нежелательных явлений со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой систем, а также других нарушений, что и при лечении бета-адреноблокаторами для перорального использования. Частота развития системных побочных реакций после местного офтальмологического использования препарата ниже, чем при системном введении бета-адреноблокаторов. Системные нежелательные реакции отмечались при инсталляции тимолола малеата в ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Нежелательные реакции, отмеченные при системном применении тимолола малеата, могут оказаться значимы при местном его использовании.
Необходимость проведения лечения бета-адреноблокаторами, включая тимолола малеат, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) должна быть тщательно оценена с рассмотрением возможности использования лекарственных средств других фармакотерапевтических групп. Необходимо осуществлять контроль состояния больных с заболеваниями системы кровообращения для своевременного выявления симптомов и признаков ухудшения течения указанных заболеваний и развития побочных реакций. Из-за отрицательного воздействия бета-адреноблокаторов, включая тимолола малеат, на время проведения необходимо с осторожностью использовать бета-адреноблокаторы при лечении пациентов с атриовентрикулярной блокадой первой степени. До начала применения тимолола малеата должно быть скомпенсировано течение сердечной недостаточности. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца должны тщательно контролироваться (включая контроль частоты сердечных сокращений) для своевременного выявления сердечной недостаточности.
Необходимо соблюдать осторожность при применении бета-адреноблокаторов, включая тимолола малеат, у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы синдрома Рейно и болезни Рейно).
Есть сообщения о нарушениях со стороны дыхательной системы, в том числе летальный исход от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой, при применении некоторых блокаторов бета-адренорецепторов для местного использования в офтальмологии. Использование тимолола малеата должно производиться с осторожностью у больных с хронической обструктивной болезнью легких легкой и средней степеней тяжести и только тогда, когда ожидаемая польза терапии выше возможного риска.
Необходимо с осторожностью применять бета-адреноблокаторы, включая тимолола малеат, у пациентов с лабильным течением сахарного диабета или со склонностью к спонтанной гипогликемии в связи с тем, что бета-адреноблокаторы могут скрывать симптомы острой гипогликемии.
Бета-адреноблокаторы, включая тимолола малеат, могут скрывать симптомы тиреотоксикоза.
Блокаторы бета-адренорецепторов для местного использования в офтальмологии, включая тимолола малеат, могут провоцировать развитие сухости глаз. Необходимо с осторожностью назначать блокаторы бета-адренорецепторов для местного использования в офтальмологии, включая тимолола малеат, пациентам с заболеваниями роговицы.
В период применения тимолола малеата не реже одного раза в 6 месяцев необходимо контролировать целостность роговой оболочки, функцию слезоотделения, поля зрения.
Воздействие на внутриглазное давление и известные проявления блокады бета-адренорецепторов могут потенцироваться у больных, которые получают тимолола малеат в дополнение к системному лечению бета-адреноблокаторами. Ответ на гипотензивное лечение тимолола малеатом у таких больных должен подвергаться тщательному контролю. Не рекомендуется одновременное применение двух блокаторов бета-адренорецепторов для местного использования в офтальмологии.
Отмечалось развитие высыпаний или/и синдрома «сухого» глаза на фоне лечения бета-адреноблокаторами. Сообщения о развитии указанных изменений единичны, во многих случаях наблюдалось обратное развитие симптомов после отмены лечения. Необходимо рассмотреть возможность отмены использования тимолола малеата при отсутствии других причин для развития вышеупомянутых состояний. Отмена лечения бета-адреноблокаторами должна проводиться постепенно.
Отмечались случаи развития отслойки сосудистой оболочки у больных, которые получали гипотензивное лечение, направленную на снижение выработки внутриглазной жидкости
(ацетазоламид, тимолол) в послеоперационном периоде фистулизирующих оперативных вмешательств.
Бета-адреноблокаторы для местного использования в офтальмологии, включая тимолола малеат, могут блокировать эффекты бета-адреномиметиков (например, адреналина). Анестезиолога необходимо
проинформировать о том, что пациент использует тимолола малеат.
Тимолол малеат хорошо переносился больными с глаукомой, которые используют обычные жесткие контактные линзы. Не проводилось изучения использования тимолола малеата у пациентов, которые применяют контактные линзы из иного материала, за исключением полиметилметакрилата, используемого в производстве жестких контактных линз. В состав лекарственных форм тимолола малеата в качестве консерванта может входить бензалкония хлорид, который может всасываться мягкими контактными линзами. Тимолола малеат не следует использовать больными, которые применяют мягкие контактные линзы. Перед инстилляцией контактные линзы необходимо снять и снова установить не раньше, чем через 15 минут после использования тимолола малеата.
Основным патогенетическим аспектом терапии закрытоугольной глаукомы является открытие угла передней камеры. Данный эффект осуществляется при сужении зрачка с использованием миотика. Тимолола малеат не оказывает действия на размер зрачка. При проведении гипотензивного лечения закрытоугольной глаукомы использование тимолола малеата возможно только в составе комбинированной терапии с миотиками.
Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии сопутствующих заболеваний (например, хирургических вмешательств, травматических поражений, инфекционных заболеваний органа зрения) следует как можно скорее обратиться к лечащему врачу для того, чтобы решить вопрос о дальнейшем использовании тимолола малеата в применяемом больным в настоящее время контейнере для многократного дозирования лекарственных средств для местного использования в офтальмологии. Есть сообщения о развитии бактериального кератита, который был связан с использованием контейнеров для многократного дозирования лекарственных средств для местного применения в офтальмологии.
Использование тимолола малеата больными с тяжелыми патологическими реакциями на различные аллергены в анамнезе или атопией может стать причиной развития более тяжелых реакций в ответ на введение различных аллергенов. Такие больные могут слабо реагировать на введение обычных доз эпинефрина для купирования анафилактических реакций.
Необходимо предупредить родителей ребенка, который получает терапию тимолола малеатом, что препарат следует отменить при развитии у ребенка побочных реакций, включая кашель и чихание. Не рекомендуется использование тимолола малеата у новорожденных (в особенности недоношенных детей). Из-за возможности развития у ребенка дыхания Чейн-Стокса и апноэ следует соблюдать исключительную осторожность при использовании тимолола малеата у новорожденных, младенцев и детей. Необходимо применение портативного монитора апноэ при использовании тимолола малеата у новорожденных.
Возможные нежелательные реакции тимолола малеата, такие как головокружение, нарушения со стороны зрения (включая изменения рефракции, птоз, диплопию, эпизоды преходящего затуманивания зрения и другие), усталость могут оказывать влияние на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами). При их развитии следует отказаться от указанных видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, бронхиальная астма, тяжелые хронические обструктивные заболевания дыхательных путей (включая в анамнезе), атриовентрикулярная блокада II или III степени без искусственного водителя ритма, синусовая брадикардия, кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, дистрофические заболевания роговицы, ринит, грудное вскармливание.

Ограничения к применению

Легочная недостаточность, тяжелая цереброваскулярная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии компенсации, атриовентрикулярная блокада I степени, артериальная гипотензия, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, миастения, синдром Рейно, совместное использование с другими бета-адреноблокаторами, беременность, возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и строго контролируемые исследования по использованию тимолола малеата у женщин во время беременности не проводились. Тимолола малеат следует использовать во время беременности только при назначении врачом в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. Тимолола малеат проникает через плацентарный барьер. По результатам эпидемиологических исследований риск развития аномалий внутриутробного развития не выявлен, но бета-адреноблокаторы при применении внутрь могут замедлять внутриутробное развитие плода. Также у новорожденных могут отмечаться артериальная гипотензия, брадикардия, гипогликемия, дыхательная недостаточность при использовании бета-адреноблокаторов матерью до родов. Поэтому при использовании тимолола малеата во время беременности следует тщательно контролировать состояние новорожденных в течение первых дней после рождения. Тимолола малеат проникает в грудное молоко. При применении тимолола малеата во время грудного вскармливания необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отказаться от использования лекарственного средства, учитывая значимость проведения лечения для матери.

Побочные действия тимолола малеата

Орган зрения: симптомы и признаки раздражения глаз (покалывание, жжение, зуд, покраснение, слезотечение), конъюнктивит, кератит, блефарит, синдром «сухого глаза», снижение чувствительности роговицы, эрозия роговицы, затуманивание зрения, нарушения зрения (включая изменение рефракции после отмены лечения миотиками), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки (в послеоперационном периоде фистулизирующих противоглаукомных оперативных вмешательств).
Нервная система и органы чувств: депрессия, ночные кошмары, бессонница, снижение памяти, снижение концентрации внимания, повышение частоты сновидений, головная боль, нарушение мозгового кровообращения, обморок, ишемия головного мозга, увеличение признаков и симптомов миастении gravis, головокружение, парестезии, слабость, шум в ушах.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): брадикардия, аритмия, боль в груди, блокада проводящей системы сердца, хроническая сердечная недостаточность, остановка сердца, ощущение сердцебиения, атриовентрикулярная блокада, отеки, сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II или III степени, ухудшение течения стенокардии, синоатриальная блокада, усугубление артериальной недостаточности, отек легких, вазодилатация, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, артериальная гипотензия, похолодание кистей и стоп, нетромбоцитопеническая пурпура.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, сухость во рту, диспепсия, извращение вкуса, рвота, боль в животе.
Дыхательная система: бронхоспазм (главным образом у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), дыхательная недостаточность, кашель, одышка, хрипы.
Мочеполовая система: затрудненное мочеиспускание, болезнь Пейрони, сексуальная дисфункция, импотенция.
Опорно-двигательная система: миалгия, артралгия.
Кожа и подкожные ткани: алопеция, обострение псориаза, кожная сыпь, псориазоподобная сыпь, потливость, эксфолиативный дерматит.
Иммунная система: системная красная волчанка, зуд, аллергические реакции, анафилактические реакции, крапивница, отек Квинке, генерализованная сыпь, локализованная сыпь.
Прочие: астения, слабость, боль в конечностях, гипогликемия, гипергликемия, снижение толерантности к физической нагрузке.

Взаимодействие тимолола малеата с другими веществами

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия тимолола малеата с другими препаратами.
Имеется возможность аддитивного эффекта, который проявляется в выраженной брадикардии или/и гипотензии, при совместном использовании бета-адреноблокаторов для офтальмологического применения и пероральных форм бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антиаритмических лекарственных препаратов (в том числе и амиодарон), алкалоидов раувольфии, гликозидов наперстянки, гуанетидина, парасимпатомиметиков.
При совместном использовании блокаторов бета-адренорецепторов и эпинефрина (адреналина) возможно развитие мидриаза, несмотря на отсутствие влияния тимолола малеата на размер зрачка.
Усиление симптомов блокады бета-адренорецепторов, таких как снижение частоты сердечных сокращений, депрессия, возможно при совместном использовании тимолола малеата и ингибиторов изофермента CYP2D6 (флуоксетин, хинидин, пароксетин).
На фоне отмены применения клонидина пероральные бета-адреноблокаторы могут утяжелять течение рикошетной гипертензии.
Необходимо тщательно контролировать пациентов при совместном использовании блокатора бета-адренорецепторов и симпатолитиков (например, резерпина) из-за наличия возможности развития аддитивного эффекта и выраженной брадикардии или/и гипотензии, которые в свою очередь могут стать причиной обморока, вертиго, ортостатической гипотензии.
Блокаторы кальциевых каналов для перорального использования могут применяться вместе с бета-адреноблокаторами только при нормальном функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, при нарушениях работы сердца их использования необходимо избегать, потому что при добавлении к схеме лечения бета-адреноблокаторами блокатора кальциевых каналов возможно развитие нарушения атриовентрикулярного проведения, гипотензии, левожелудочковой сердечной недостаточности. Природа нарушений со стороны системы кровообращения зависит от типа блокатора кальциевых каналов, который используется в лечении. Производные дигидропиридина, например, нифедипин, могут приводить к развитию гипотензии, в то время как дилтиазем и верапамил способствуют развитию левожелудочковой сердечной недостаточности и нарушению атриовентрикулярного проведения при совместном использовании с бета-блокаторами. Необходимо с осторожностью использовать бета-адреноблокаторы при сопутствующем лечении блокаторами кальциевых каналов для внутривенного введения.
Одновременное использование блокаторов бета-адренорецепторов, дилтиазема, препаратов дигиталиса, верапамила может привести к более выраженному замедлению атриовентрикулярного проведения.

Передозировка

Есть сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола малеатом с развитием системных реакций, которые были аналогичны таковым при системном использовании блокаторов бета-адренорецепторов: головная боль, головокружение, одышка, бронхоспазм, брадикардия, артериальная гипотензия, остановка сердца, острая сердечно-сосудистая недостаточность.
При передозировке тимолола малеатом необходимо промывание желудка (при случайном проглатывании препарата); внутривенное введение атропина сульфата в дозе от 0,25 до 2 мг для индукции блокады блуждающего нерва при развитии брадикардии; при стойкой брадикардии с соблюдением осторожности возможно введение изопреналина; при рефрактерной брадикардии необходимо рассмотреть вопрос об установке искусственного водителя ритма; при артериальной гипотензии рекомендуется введение симпатомиметиков, например, добутамина, допамина, норэпинефрина, в случае отсутствия эффекта проводится введение глюкагона; при бронхоспазме применяется изопреналина гидрохлорид, возможно использование аминофиллина; в случае развития острой сердечной недостаточности рекомендовано незамедлительное введение лекарственных средств наперстянки и диуретиков, кислородотерапия, при неэффективности необходимо внутривенное введение аминофиллина, далее, при необходимости, возможно введение глюкагона, так как показана его эффективность; в случае развития атриовентрикулярной блокады второй или третьей степени показана установка искусственного водителя ритма или введение изопреналина гидрохлорида. Установлено, что тимолол плохо выводится при диализе.

Торговые названия препаратов с действующим веществом тимолола малеат

Тимололлонг®