Описание действующего вещества Улипристал / Ulipristal.

Формула: C28H35NO3, химическое название: (8S,11S,13S,14R,17R)-17-ацетокси-11-[4-(диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион.
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты.
Фармакологическое действие: антигестагенное.

Фармакологические свойства

Улипристал является активным при пероральном применении синтетическим избирательным модулятором рецепторов прогестерона, который характеризуется тканеспецифичным частичным антипрогестероновым действием. Улипристал оказывает прямое воздействие на эндометрий. При начале ежедневного применения улипристала в дозе 5 мг во время менструального цикла у многих женщин (в том числе пациентки с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Менструальный цикл обычно возобновляется в течение четырех недель после прекращения применения улипристала. Прямое воздействие на эндометрий ведет к специфичным для этого класса лекарственных средств (включая улипристал) изменениям в эндометрии, которые связаны с антагонистическим воздействием на прогестероновые рецепторы (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Обычно гистологические изменения представлены выраженным кистозным расширением желёз со смешанными прогестагенными (секреторными) и эстрогенными (митотическими) воздействиями на эпителий, слабо пролиферирующим и неактивным эпителием, который сопровождается асимметрией роста эпителия и стромы. Такие изменения определялись приблизительно у 60 % пациенток, которые применяли улипристал в течение трех месяцев. Эти изменения не следует принимать за гиперплазию эндометрия, они являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии улипристалом. Приблизительно у 5 % пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия более 16 мм. У 10 — 15 % пациенток, которые получали улипристал, эндометрий может утолщаться (до значений более 16 мм) в течение первого трехмесячного курса терапии. Утолщение эндометрия отмечалось реже во время проведения повторных курсов терапии (у 4,9 % пациенток после проведения второго курса терапии, у 3,5 % — после четвертого курса лечения). После прекращения применения улипристала и возобновления менструальных кровотечений это утолщение эндометрия исчезает. При сохранении утолщения эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время перерывов в терапии или выявлении его через три месяца после окончания лечения необходимо провести дополнительное обследование, чтобы исключить прочие заболевания. Улипристал оказывает прямое воздействие на лейомиомы и приводит к уменьшению их размеров за счет подавления клеточной пролиферации и индуцирования апоптоза. При ежедневном применении улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у многих пациенток, на что указывает поддержание уровня прогестерона на значении приблизительно 0,3 нг/мл. При ежедневном применении улипристала в дозе 5 мг частично уменьшается содержание фолликулостимулирующего гормона, но плазменное содержание эстрадиола у многих пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо. Улипристал не оказывает влияния на плазменные концентрации тироксинсвязывающего глобулина, адренокортикотропного гормона и пролактина.
Не выявлено возможных угроз для человека в доклинических исследованиях токсичности многократных доз, фармакологической безопасности, генотоксичности улипристала. Основные находки в исследованиях общей токсичности улипристала связаны с действием на прогестероновые рецепторы (а также на глюкокортикостероидные рецепторы при использовании улипристала в более высоких дозах), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, которые близки к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с использованием низких доз улипристала были выявлены изменения, которые схожи с антагонистическим воздействием на прогестероновые рецепторы. Улипристал в связи со своим механизмом действия вызывает гибель плода у кроликов (при многократных дозах более одного мг/кг), крыс, обезьян и морских свинок. Не установлена безопасность улипристала в отношении эмбриона человека. В дозах, которые достаточно малы для сохранения беременности у животных, не выявлен тератогенный потенциал улипристала. В исследованиях репродукции у крыс с применением доз улипристала, которые обеспечивают такую же экспозицию, что и у человека, не выявлено доказательств воздействия препарата на репродуктивную способность животных, которые получали улипристал, а также на их потомство. Не выявлено канцерогенного действия улипристала в исследованиях, которые были проведены на крысах и мышах.
Эффективность фиксированных доз улипристала в дозах 10 мг и 5 мг один раз в сутки была оценена в двух исследованиях Фазы 3, в которых принимали участие пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, которые были вызваны миомой матки. У пациенток, которые принимали улипристал, было выявлено клинически значимое снижение объема менструальной кровопотери при сравнении с плацебо. Это позволяло более эффективно и быстро корректировать анемию, чем при применении только лекарственных препаратов железа. Снижение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, которая получала лейпрорелин (является агонистом гонадотропин-рилизинг гормона). У многих пациенток, которые принимали улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема, и развивалась аменорея. В группе улипристала по результатам магнитно-резонансной томографии было значительно большее снижение размеров миомы матки при сравнении с группой плацебо. У пациенток, которым не была выполнена миомэктомия или гистерэктомия, при ультразвуковом контроле в конце терапии (на 13 неделе) оценивалось снижение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось у пациенток группы улипристала в течение 25 недель дальнейшего наблюдения, тогда как в группе, которая получала лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.
Долгосрочная эффективность многократного использования улипристала в фиксированных дозах 10 мг или 5 мг была оценена в двух исследованиях Фазы 3, в которых были изучены максимум четыре трехмесячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, которые были связаны с миомой матки. Исследование PEARL III было открытым с определением использования улипристала в дозе 10 мг, в котором после каждого трехмесячного курса лечения шли 10 дней терапии прогестином или плацебо двойным слепым методом. PEARL IV было рандомизированным слепым двойным исследованием с оценкой использования улипристала в дозах 10 мг или 5 мг. В исследованиях PEARL III и PEARL IV была отмечена эффективность улипристала в отношении уменьшения размеров миомы и контроля симптомов миомы матки (например, маточного кровотечения) после 2 и 4 курсов терапии. В исследовании PEARL III эффективность терапии наблюдалась в течение более 18 месяцев многократных курсов лечения (4 курса с использованием дозы 10 мг один раз в сутки), на момент окончания 4 курса лечения у 89,7 % пациенток была отмечена аменорея. В исследовании PEARL IV у 48,7 % и 60,5 % пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов лечения улипристалом (соответственно дозы 5 мг и 10 мг); у 61,9 % и 72,7 % пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания первого и второго курса лечения улипристалом (соответственно дозы 5 мг и 10 мг). Согласно оценке, в конце четвертого курса лечения улипристалом аменорея была зарегистрирована у 158 (69,6 %) и 164 (74,5 %) пациенток (соответственно дозы 5 мг и 10 мг).
Во всех исследованиях Фазы 3 (в том числе исследования долгосрочного курсового лечения) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии эндометрия (0,89 %), которая была подтверждена результатами патоморфологического исследования. Во многих случаях происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия при возобновлении менструаций в перерывах между курсами терапии улипристалом. При дальнейших курсах терапии улипристалом частота развития гиперплазии не возрастала. Зарегистрированные значения частоты гиперплазии эндометрия соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, которая отмечена в литературе для женщин данной возрастной группы (средний возраст 40 лет).
При однократном применении внутрь улипристал быстро всасывается. Максимальная концентрация улипристала в сыворотке крови достигается примерно через один час после приема внутрь. При однократном применении улипристала внутрь в дозе 5 мг значение максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 9,3 — 37,7 нг/мл, площади под кривой концентрация — время составляет 29,6 — 93 нг•ч/мл. При однократном применении улипристала внутрь в дозе 10 мг значение максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 15,6 — 84,4 нг/мл, площади под кривой концентрация — время составляет 50,2 — 217,8 нг•ч/мл. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит. При однократном применении улипристала внутрь в дозе 5 мг значение максимальной концентрации фармакологически активного метаболита в сыворотке крови через один час после приема препарата составляет 4,6 — 13,4 нг/мл, площади под кривой концентрация — время фармакологически активного метаболита составляет 14 — 38 нг•ч/мл. При однократном применении улипристала внутрь в дозе 10 мг значение максимальной концентрации фармакологически активного метаболита в сыворотке крови через один час после приема препарата составляет 9,7 — 31,5 нг/мл, площади под кривой концентрация — время фармакологически активного метаболита составляет 33,5 — 93,7 нг•ч/мл. Применение улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким уровнем жиров ведет к уменьшению средней максимальной концентрации приблизительно на 45 %, удлинению времени достижения максимальной концентрации от медианы 0,75 часа до 3 часов, повышению площади под кривой концентрация — время на 25 % при сравнении с применением препарата натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Данный фармакокинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного применения улипристала в виде таблеток. Улипристал в высокой степени (более 98 %) связывается с плазменными белками, в том числе альфа-1-кислый гликопротеин, альбумин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности. Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит выделяются с грудным молоком; среднее значение для соотношения площади под кривой концентрация — время молока и сыворотки крови для улипристала составляет 0,42 — 1,06. Улипристал быстро метаболизируется в моно-N-деметилированный метаболит и далее в ди-N-деметилированный метаболит. В исследования in vitro показано, что метаболизм улипристала происходит в системе цитохрома Р450 при участии изофермента 3А4 (CYP3А4). Так как метаболизм улипристала происходит при участии изоферментов цитохрома Р450, то при печеночной недостаточности ожидается изменение в выведении улипристала и увеличение его воздействия. Улипристала в основном выводится через кишечник; почками выводится менее 10 % вещества. После однократного приема 5 или 10 мг препарата конечный период полувыведения улипристала составляет приблизительно 38 часов, средний клиренс составляет примерно 100 л/ч. В исследованиях in vitro показано, что улипристал и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не индуцируют изофермент CYP1А2 системы цитохрома Р450 и не ингибируют изоферменты CYP1А2, CYP2С9, CYP2А6, CYP2С19, 2CYPЕ1, CYP2D6, CYP3А4 системы цитохрома Р450. Поэтому использование улипристала не должно оказывать влияние на клиренс лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что улипристал и его активный метаболит не являются субстратами Р-гликопротеина (АВСВ1).

Показания

Курсовое лечение симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет (продолжительность лечения составляет не более четырех курсов); предоперационное лечение симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет.

Способ применения улипристала и дозы

Улипристал принимается внутрь по 5 мг один раз в день вне зависимости от приема пищи курсами, по три месяца каждый курс. Первый курс терапии улипристалом начинают во время первой недели менструального цикла. Начинать применение улипристала можно только при наступлении менструального кровотечения. Повторные курсы лечения начинают как можно раньше в первую неделю второго менструального цикла после окончания предыдущего курса терапии. Лечащий врач должен объяснить пациентке необходимость делать перерывы в терапии. Длительность курса терапии улипристалом составляет не более четырех курсов.
При пропуске приема очередной дозы улипристала необходимо принять препарат как можно быстрее, но если прием пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, а прием препарата необходимо продолжить в обычном режиме.
У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы улипристала не требуется. Улипристал не рекомендован для использования у пациенток с тяжелой степенью почечной недостаточностью, если нет возможности постоянно наблюдать за пациенткой.
У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы улипристала не требуется. Улипристал не рекомендован для использования у пациенток с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточностью, если нет возможности постоянно наблюдать за пациенткой.
Использование улипристала не предусмотрено у детей по соответствующим показаниям. Эффективность и безопасность улипристала установлены только для женщин старше 18 лет.
Длительность каждого курса терапии улипристалом не должна превышать три месяцев, так как неизвестен риск негативного воздействия улипристала на эндометрий, в случае если лечение осуществляется без перерывов. Максимальная исследованная длительность использования улипристала составляет четыре курса.
Улипристал следует назначать только после тщательного обследования пациентки. До начала терапии улипристалом необходимо исключить беременность. Если до начала нового курса лечения улипристалом имеется подозрение на наличие беременности, то следует выполнить соответствующий тест.
Не рекомендуется совместное использование с улипристалом только гестагенсодержащих препаратов, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов из-за возможности нежелательных взаимодействий между лекарственными препаратами. Не смотря на то, что у большинства женщин, которые получали терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное применение негормонального метода контрацепции во время терапии улипристалом.
Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое воздействие на эндометрий, которое приводит к характерным для этого класса лекарственных препаратов изменениям в эндометрии. Данные изменения исчезают после отмены терапии улипристалом и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Так же во время терапии улипристалом может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. Во время проведения повторных курсов терапии улипристалом рекомендовано проводить периодический контроль состояния эндометрия, в том числе ежегодное ультразвуковое исследование, которое должно проводиться после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания лечения. При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания лечения или через три месяца после окончания курсов лечения или/и изменении характера кровотечений, чтобы исключить прочие заболевания, в том числе злокачественное новообразование, необходимо провести соответствующее обследование, которое должно включать биопсию эндометрия. В случае выявления гиперплазии без атипии рекомендуется провести контроль в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через три месяца). При атипичной гиперплазии обследование и ведение пациентки необходимо проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики. Длительность каждого курса терапии улипристалом не должна превышать три месяцев, так как неизвестен риск негативного воздействия улипристала на эндометрий, в случае если лечение осуществляется без перерывов. Максимальная исследованная длительность использования улипристала составляет четыре курса.
Пациенток необходимо проинформировать о том, что обычно терапия улипристалом ведет к аменорее или значительному уменьшению менструальной кровопотери в течение первых 10 дней терапии. Пациентке необходимо обратиться к врачу при сохраняющихся чрезмерных кровотечениях. После окончания курса терапии улипристалом менструальный цикл обычно возобновляется в течение четырех недель.
Если после исходного наступления аменореи или снижения интенсивности кровотечений в ходе повторных курсов терапии выявляется непредвиденный характер или стойкое изменение кровотечений (например, межменструальные кровотечения), необходимо провести соответствующее обследование, которое должно включать биопсию эндометрия, для исключения других заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия).
У большинства женщин, которые принимали улипристал в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Но фертильность при продолжительном использовании улипристала не изучалась.
Нет оснований предполагать, что на выведение улипристала может значительно повлиять почечная недостаточность. Так как отсутствуют специальные исследования, использование улипристала не рекомендуется у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, если нет возможности тщательно контролировать их состояние.
Отсутствует опыт терапевтического использования улипристала у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что на выведение улипристала может повлиять печеночная недостаточность, что приведет к усилению действия улипристала. Для пациенток с легкой печеночной недостаточностью это незначимо. Не рекомендуется использование улипристала у пациенток с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени, если нет возможности тщательно контролировать их состояние.
Не рекомендуется совместное использование улипристала и мощных индукторов CYP3А4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, окскарбазепина, фосфенитоина, примидона, фенобарбитала, лекарственных препаратов зверобоя продырявленного, невирапина, эфавиренза, ритонавира — на фоне долгосрочного использования).
Не рекомендуется совместное использование улипристала и ингибиторов изофермента CYP3А4 средней мощности (например, грейпфрутового сока, эритромицина, верапамила) или мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, ритонавира, кетоконазола, нефазодона, телитромицина, итраконазола, кларитромицина).
Безопасность улипристала определялась у 1053 женщин с миомами матки, которые получали 5 или 10 мг препарата в ходе исследований Фазы 3. Наиболее частой наблюдаемой реакцией в клинических исследованиях была аменорея (79,2 %), которая считается желаемым результатом. Наиболее частым побочным явлением было развитие «приливов». Подавляющее большинство побочных явлений были легкими или умеренными (95,0 %), не приводили к отмене терапии улипристалом (98,0 %) и проходили самостоятельно. Безопасность повторных курсов терапии улипристалом 5 или 10 мг, каждый длительностью три месяца, оценивалась в двух исследованиях Фазы 3 при участии 551 женщины с миомами матки, в том числе 457 пациенток, которые получили четыре курса терапии. Полученные результаты сопоставимы с профилем безопасности при проведении терапии в рамках одного курса. При сравнении курсов терапии общая частота побочных явлений была ниже в последующих курсах, чем во время первого, при этом каждое отдельное побочное явление возникало реже или оставалось в одной и той же категории частоты (кроме диспепсии, классифицированной как нечастое неблагоприятное побочное явление в ходе третьего курса лечения, исходя из ее развития у одной пациентки).
У 10 — 15 % пациенток, которые получали улипристал, может развиваться утолщение эндометрия (более 16 мм по данным ультразвукового исследования или магнитно-резонансной томографии на момент окончания терапии) к концу первого трехмесячного курса лечения. При проведении последующих курсов лечения утолщение эндометрия отмечалось с меньшей частотой (4,9 % и 3,5 % пациенток на момент окончания соответственно второго и четвертого курсов лечения). Данное явление обратимо после прекращения терапии и возобновления менструального цикла. Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, которые связаны с антагонистическим воздействием улипристала на прогестероновые рецепторы, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о применении пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при биопсии эндометрия или гистерэктомии.
«Приливы» отмечались у 8,1 % пациенток, но в разных исследованиях их частота варьировала. Частота «приливов» в исследовании с активным контролем составила для группы улипристала 24 % (10,5 % средней или тяжелой степени тяжести) и для группы лейпрорелина 60,4 % (39,6 % средней или тяжелой степени тяжести). Частота «приливов» в плацебо-контролируемом исследовании составила 1 % для улипристала и 0 % для плацебо. На протяжении первого трехмесячного курса лечения улипристалом двух долгосрочных исследований Фазы 3 частота «приливов» составила соответственно 5,3 % и 5,8 %.
У 1 % пациенток в ходе терапии улипристалом были обнаружены функциональные кисты яичника, которые самостоятельно исчезли в течение нескольких недель.
У 5,8 % пациенток в ходе терапии улипристалом отмечалась головная боль легкой или умеренной степени.
Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, которое обусловлено лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать оперативного вмешательства. Есть несколько таких сообщений, как в ходе лечения, так и через 2 — 3 месяца после окончания терапии улипристалом.
Улипристал может оказывать отрицательное влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управления транспортными средствами, механизмами), так как после приема улипристала может наблюдаться головокружение. Во время терапии улипристалом необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управления транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, кровотечение из влагалища неясного происхождения или по не связанным с миомой матки причинам, рак молочной железы, рак шейки матки, рак матки, рак яичников, тяжелая почечная недостаточность (при отсутствии возможности постоянного контроля пациентки), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (при отсутствии возможности постоянного контроля пациентки), тяжелая бронхиальная астма, которая не поддается коррекции пероральными глюкокортикостероидами, период лактации, беременность, возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Бронхиальная астма, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение улипристала противопоказано при беременности. Данные об использовании улипристала у женщин во время беременности ограничены или отсутствуют. Недостаточно данных в отношении репродуктивной токсичности улипристала, несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал улипристала не установлен. Применение улипристала противопоказано в период грудного вскармливания. В исследованиях на животных установлено, что улипристал выделяется с грудным молоком. Улипристал проникает в грудное молоко женщин. Не изучалось воздействие улипристала на новорожденных и детей младшего возраста, поэтому нельзя исключить риск для детей во время грудного вскармливания.

Побочные действия улипристала

Нервная система, психика, органы чувств: головная боль, астения, головокружение, повышенная утомляемость, беспокойство, эмоциональные расстройства, вертиго.
Обмен веществ и питание: увеличение массы тела.
Дыхательная система: носовое кровотечение.
Пищеварительная система: тошнота, боли в животе, запор, сухость во рту, метеоризм, диспепсия.
Кожные покровы и подкожные ткани: акне, сухость кожи, алопеция, повышенная потливость.
Скелетно-мышечная система и соединительная ткань: боли в спине, боли в костях, боли в мышцах.
Мочевыделительная система: недержание мочи, отеки.
Половая система и молочные железы: утолщение эндометрия, аменорея, тазовая боль, «приливы», киста яичника, болезненность молочных желез, разрыв кисты яичника, напряженность молочных желез, маточное кровотечение, выделения из влагалища, метроррагия, неприятные ощущения в области молочных желез, увеличение молочных желез.
Общие расстройства: астения, отеки, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные исследования: повышение концентрации триглицеридов в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.

Взаимодействие улипристала с другими веществами

Улипристал действует как избирательный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим угнетающим воздействием на данные рецепторы и имеет стероидную структуру. Таким образом, гестагены и гормональные контрацептивы могут уменьшать эффективность улипристала путем конкурентного влияния на прогестероновые рецепторы. В связи с чем, не рекомендуется совместное применение улипристала и препаратов, которые содержат гестагены.
После использования ингибитора изофермента CYP3А4 средней мощности эритромицина пропионата (два раза в день по 500 мг в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация — время улипристала возрастали соответственно в 1,2 и 2,9 раза; величина площади под кривой концентрация — время активного метаболита улипристала возрастала в полтора раза, в то время как максимальная плазменная концентрация активного метаболита понижалась в 0,52 раза. После использования мощного ингибитора изофермента CYP3А4 кетоконазола (один раза в день по 400 мг в течение 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация — время улипристала возрастали соответственно в 2 и 5,9 раза; величина площади под кривой концентрация — время активного метаболита улипристала возрастала в 2,4 раза, в то время как максимальная плазменная концентрация активного метаболита понижалась в 0,53 раза. При использовании улипристала у пациенток, которые получают слабые ингибиторы изофермента CYP3А4, коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется совместное использование улипристала и ингибиторов средней мощности или мощных ингибиторов изофермента CYP3А4.
После использования мощного индуктора CYP3А4 рифампицина (два раза в день по 300 мг в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация — время улипристала и его активного метаболита более чем на 90 %. Также уменьшает период полувыведения улипристала в 2,2 раза, что соответствует снижению его экспозиции приблизительно в 10 раз. Не рекомендуется совместное использование улипристала и мощных индукторов CYP3А4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, окскарбазепина, фосфенитоина, примидона, фенобарбитала, лекарственных препаратов зверобоя продырявленного, невирапина, эфавиренза, ритонавира — на фоне долгосрочного использования).
Использование улипристала (в виде таблеток в дозе 10 мг) совместно с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (один раз в день по 20 мг в течение 6 дней) приводит к уменьшению средней максимальной плазменной концентрации улипристала на 65 %, удлинению времени достижения максимальной плазменной концентрации улипристала (от медианы 0,75 часа до 1 часа) и увеличению средней площади под кривой концентрация — время улипристала на 13 %. Такое действие лекарственных средств, которые повышают рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного применения таблеток улипристала.
Улипристал может препятствовать воздействию гормональных контрацептивов (только гестаген-высвобождающих систем, гестагенсодержащих таблеток, комбинированных пероральных контрацептивов) и лекарственных средств гестагена, которые используются по другим показаниям. Поэтому не рекомендовано совместное использование улипристала и лекарственных средств, которые содержат гестаген. После прекращения терапии улипристалом гестагенсодержащие препараты не следует использовать в течение 12 дней.
В исследованиях in vitro выявлено, что улипристал в клинически значимых концентрациях во время всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, сопутствующее использование улипристала может увеличивать концентрацию субстратов Р-гликопротеина в сыворотке крови. Не исследовалось совместное использование улипристала и субстрата Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить возможность взаимодействий. Данные in vivo указывают на то, что применение улипристала (в виде таблеток в дозе 10 мг) за полтора часа до приема субстрата Р-гликопротеина фексофенадина в дозе 60 мг не оказывает клинически значимого воздействия на параметры фармакокинетики фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее полутора часов между применением улипристала и субстратов Р-гликопротеина (например, дигоксина, дабигатрана этексилата, фексофенадина).
Пациентка должна сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных средствах, которые она использует, даже если они отпускаются без рецепта.

Передозировка

Ограничены данные о передозировке улипристалом. Ежедневное применение улипристала в дозах 50 мг в течение 10 дней и в однократных дозах до 200 мг назначалось ограниченному числу добровольцев, при этом не было отмечено серьезных или тяжелых нежелательных реакций.

Торговые названия препаратов с действующим веществом улипристал

Эсмия®