Описание действующего вещества Фозиноприл/ Fosinoprilum.

Формула: C30H46NO7P, химическое название: [1-[S*(R*)]-2альфа,4бета]-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси]-(4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]-L-пролин (и в виде натриевой соли).
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ ингибиторы АПФ.
Фармакологическое действие: гипотензивное, кардиопротективное, вазодилатирующее, натрийуретическое.

Фармакологические свойства

В организме фозиноприл превращается в фозиноприлат (активный метаболит), который угнетает ангиотензинпревращающий фермент, замедляет образование ангиотензина 2 из ангиотензина 1, снижает системное артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов. Активность ангиотензинпревращающего фермента в течение 2 – 12 часов ослабляется на 90% и больше и остается сниженной до 7% и 15% в течение суток при использовании в дозах 20 – 40 и 10 мг соответственно. Фозиноприл предупреждает дилатацию левого желудочка и гипертрофию миокарда или способствует их обратному развитию (кардиопротективное свойство) за счет угнетения тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца. Фозиноприл подавляет в надпочечниках образование альдостерона, стабилизирует брадикинин в крови и тканях (снижается его распад до неактивных пептидов), увеличивает активность калликреин-кининовой системы, увеличивает либерацию биологически активных веществ (эндотелиальный релаксирующий фактор, простагландины Е2 и I2, предсердный натрийуретический фактор), которые оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие и улучшают кровоток в почках. Фозиноприл уменьшает продукцию эндотелина−1 и аргинин-вазопрессина, которые обладают сосудосуживающими свойствами. Фозиноприл снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении лежа, так и в положении стоя, не вызывая постуральной тахикардии и ортостатических реакций. Снижение артериального давления не сопровождается изменением объема циркулирующей крови, почечного и мозгового кровотока, кровоснабжения скелетных мышц, внутренних органов, кожи, рефлекторной активности миокарда. При приеме разовой дозы гипотензивное действие становится максимальным через 4 – 6 часов и сохраняется сутки, таким образом, фозиноприл обеспечивает круглосуточный контроль уровня артериального давления. Для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько недель. Фозиноприл не действует (в отличие от эналаприла) на нейтральную эндопептидазу, которая катализирует расщепление нейрокинина А до неактивных пептидов (нейрокинина А является одним из факторов, которые обусловливают сухой кашель). Во время терапии улучшается переносимость быстрого снижения системного артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью (происходит смещение нижнего предела ауторегуляции мозгового кровотока). Антигипертензивные эффекты фозиноприла и тиазидных диуретиков дополняют друг друга. Фозиноприл не имеет синдрома отмены даже при резкой отмене. Эффективность антигипертензивного действия не зависит от возраста, пола и массы тела. Препарат способствует снижению степени тяжести хронической сердечной недостаточности, повышению толерантности к физической нагрузке.
Фозиноприл не обладает генотоксическими и мутагенными свойствами, но при применении в цитотоксических дозах возрастает частота хромосомных аберраций. В исследованиях на крысах и мышах при использовании фозиноприла до 400 мг/кг в сутки признаков канцерогенности выявлено не было, но более высокие дозы (до 250 раз больше максимальной дозы для человека при расчете на массу тела) повышали частоту развития сальниковых (брыжеечных) липом у самцов крыс. Фозиноприл в дозах до 60 мг/кг в сутки (в 38 раз больше максимально рекомендованной дозы для человека) не оказывает неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самок и самцов крыс. Под действием токсических доз (до 240 мг/кг в сутки — в 150 раз больше максимальной дозы для человека) незначительно увеличивает время спаривания у крыс. Введение беременным самкам кроликов в дозах до 40 мг/кг в сутки (почти в 50 раз больше максимальной дозы для человека) сопровождалось эмбриоцидным эффектом (из-за значительного снижения артериального давления) и токсическим действием на организм матери. Не получено доказательств тератогенного эффекта у кроликов. При введении самкам крыс во время беременности доз до 400 мг/кг в сутки (почти в 500 раз больше максимально рекомендованной дозы для человека) отмечена задержка окостенения скелета, небольшое снижение массы плаценты, анурия, маловодие (вследствие понижения функции почек), развитие почечной недостаточности вплоть до летального исхода, незаращение Боталлова протока, гипоплазия легочной ткани, токсическое влияние на организм самок. В более высоких дозах фозиноприл снижал массу тела плода. У животных, которые получали фозиноприл, выявлен случай situs inversus и 3 сходных орофациальных порока развития (точная связь с приемом фозиноприла не установлена).
Фозиноприл медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте (проксимальная часть тонкого кишечника). Прием пищи снижает скорость всасывания. Биодоступность составляет 36%, так как происходит пресистемный метаболизм: препарат гидролизуется в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, печени, крови до активного метаболита фозиноприлата. Максимальная концентрация достигается через 2 – 4 часа, период полувыведения составляет 12 – 15 часов. К концу первых суток содержание препарата в крови снижается до 20 – 23% максимальной концентрации. Фозиноприл имеет небольшой объем распределения, с белками плазмы связывается на 97 – 98%. Концентрация в плазме и площадь под кривой концентрация – время пропорциональны дозе. Фозиноприл метаболизируется в фозиноприлат (75%), глюкурониды фозиноприлата (20 – 30%) и гидроксильные формы (1–5%), которые способны ингибировать ангиотензинпревращающий фермент у крыс. Фозиноприл не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (определяемая концентрация фозиноприлата достигается при использовании 20 мг в сутки в течение 3 дней). При нарушении функционального состояния печени (билиарный или алкогольный цирроз) замедляется гидролиз, снижается клиренс и в 2 раза возрастает площадь под кривой концентрация – время. При почечной недостаточности снижается выведение активных диацидных метаболитов, проявляется тенденция к накоплению препарата в организме (коррекции режима дозирования не требуется, потому что возрастает я выведение с желчью и калом). Препарат не удаляется при проведении диализа, клиренс фозиноприлата при перитонеальном диализе и гемодиализе составляет соответственно 7% и 2% клиренса мочевины. У пациентов пожилого возраста выраженных изменений параметров фармакокинетики (максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация – время) не отмечается.

Показания

Артериальная гипертензия (монотерапия и комбинированное лечение), сердечная недостаточность (дополнительная терапия).

Способ применения фозиноприла и дозы

Фозиноприл принимается внутрь, взрослым при гипертензии начальная доза составляет 10 мг, поддерживающая 20 – 40 мг в сутки однократно. При лечении диуретиками начальная доза равна 10 мг (под контролем артериального давления). Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
При пропуске приема последующую дозу не удваивают.
До начала лечения необходимо провести анализ степени повышения артериального давления, проводившегося раньше гипотензивного лечения, ограничения рациона по соли и/или жидкости и других клинических обстоятельств.
Терапию необходимо проводить под регулярным контролем врача.
При выполнении радиоиммунологического анализа возможна ложно низкая концентрация дигоксина в плазме крови.
Для снижения риска развития симптоматической гипертензии рекомендуется начинать прием фозиноприла с малых доз и принимать его на ночь.
Проводимое до начала приема фозиноприла антигипертензивное лечение необходимо отменить (за 1 неделю). При предшествующем диуретическом лечении, для снижения риска симптоматической гипотензии диуретик необходимо отменить за 4 – 7 дней до начала приема фозиноприла (или значительно снизить дозу диуретика) и скорректировать водно-солевой баланс.
После инфаркта миокарда терапию начинают через 3 дня.
Во время лечения необходимо мониторирование артериального давления, постоянный контроль картины периферической крови (до начала лечения, первые 3 – 6 месяцев лечения и в дальше с периодическими интервалами до 1 года, в особенности у пациентов с повышенным риском развития нейтропении), уровня азота мочевины, белка, калия в плазме, креатинина, массы тела, функции почек, соблюдение диеты.
У пациентов со злокачественным течением гипертензии лечение проводится под контролем артериального давления с постепенным повышением дозы каждые сутки до достижения максимального эффекта.
У больных с неосложненной артериальной гипертензией возможно развитие артериальной гипотензии при использовании фозиноприла. Гипотензия чаще развивается на фоне приема диуретиков, диеты, которая связана с ограничением поваренной соли, а также при проведении диализа. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для использования фозиноприла после восстановления объема циркулирующей крови.
У больных с хронической сердечной недостаточностью прием фозиноприла может вызвать избыточный антигипертензивный эффект, приводящий к азотемии или олигурии и острой почечной недостаточности с летальным исходом. Поэтому при терапии хронической сердечной недостаточности фозиноприлом необходим тщательный контроль пациентов, в особенности в первые 2 недель терапии, а также при повышении дозы фозиноприла или диуретика. У больных с низким или нормальным артериальным давлением, которые раньше принимали диуретические препараты или имеют гипонатриемию, может потребоваться снижение дозы диуретика. Артериальная гипотензия при хронической сердечной недостаточности не является противопоказанием для дальнейшего использования фозиноприла. Небольшое понижение системного артериального обычно и желательно в начале использования фозиноприла при хронической сердечной недостаточности. Снижение артериального давления максимально на ранних этапах терапии и стабилизируется в течение одной или двух недель от его начала. Обычно артериальное давление возвращается к исходному уровню без снижения эффективности препарата.
При развитии дегидратации и гипонатриемии необходимо снижение дозы препарата.
При приеме фозиноприла возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, слизистых оболочек, глотки или гортани. На этом фоне возможна обструкция дыхательных путей со смертельным исходом. В подобных случаях необходима отмена препарата и неотложные мероприятия, включая подкожное введение раствора адреналина (эпинефрина) других мер неотложной терапии. Во многих случаях состояние нормализовывалось после отмены препарата; но иногда требовалось соответствующее лечение.
Во время приема фозиноприла редко отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Больные жаловались на боли в животе. Симптомы исчезали при отмене препарата. Отек слизистой оболочки кишечника необходимо включить в дифференциальную диагностику у пациентов, которые принимают фозиноприл и предъявляют жалобы на боли животе.
В течение 3 месяцев от начала лечения развивается дозозависимая нейтропения с частотой, которая зависит от степени выраженности нарушения функционального состояния почек, в особенности при системной красной волчанке и склеродермии. Максимальное уменьшение количества лейкоцитов наблюдается в течение 10 – 30 дней и сохраняется около 2 недель после прекращения приема препарата. При снижении нейтрофилов до 1•10^9 /л необходима отмена препарата.
Нарушение вкуса, которое сопровождается снижением массы тела, обратимо и проходит через 2 – 3 мес лечения.
На фоне приема фозиноприла возможно появление непродуктивного кашля. Кашель развивается в течение первой недели (от суток до нескольких недель) лечения, сохраняется во время терапии и проходит через несколько дней после отмены фозиноприла.
Макулопапулезная или уртикарная (реже) сыпь появляется в течение первого месяца терапии, исчезает при введении антигистаминных препаратов, снижении доз или отмене препарата.
В редких случаях при использовании фозиноприла появляется холестатическая желтуха, затем развивается молниеносный некроз печени, иногда со смертельным исходом. При появлении желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечение фозиноприлом отменяют и назначают соответствующее лечение.
У больных с артериальной гипертензией при одно- или двустороннем стенозе артерий почек или стенозе артерии единственной почки во время терапии фозиноприлом может увеличиваться содержание креатинина сыворотки крови и азота мочевины крови. Данные эффекты обычно обратимы и проходят при прекращении терапии. Необходимо контролировать работу почек у этих больных в первые недели лечения. У некоторого больных увеличение уровня креатинина сыворотки крови и азота мочевины крови может наблюдаться даже без нарушения функции почек. Может потребоваться снижение дозы фозиноприла.
У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функциональное состояние почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поэтому терапия фозиноприлом может сопровождаться прогрессирующей азотемией или/и олигурией, а в редких случаях привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу.
На фоне приема фозиноприла возможно повышения концентрации калия в плазме крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 1-ого типа, принимающих калийсодержащие пищевые добавки, калийсберегающие диуретики, препараты, которые увеличивают содержание ионов калия в крови (например, гепарин)).
Необходима осторожность при проведении хирургических вмешательств (в том числе в стоматологии), в особенности при применении общих анестетиков, которые оказывают гипотензивное действие.
Необходима осторожность при жаркой погоде или при выполнении физических упражнений из-за риска артериальной гипотензии и дегидратации из-за уменьшения объема циркулирующей жидкости.
На время терапии рекомендовано исключить употребление алкогольных напитков.
Гипосенсибилизационное лечение может повышать риск развития анафилактических реакций.
Необходимо избегать проведения ЛНП-афереза, гемофильтрации, гемодиализа через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитрилметааллилсульфата (например, АN69), так как возможно развитие анафилактоидных реакций или анафилаксии.
С осторожностью использовать фозиноприл во время работы водителям транспортных средств и людям, чьи профессии связаны с быстротой психических и двигательных реакций и повышенной концентрацией внимания.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента), тяжелая почечная недостаточность, гипотензия, выраженная гиперкалиемия, наследственный ангионевротический отек и идиопатический ангионевротический отек в анамнезе (включая при приеме других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), период лактации, беременность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены).

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при тяжелом аутоиммунном заболевании (склеродермия, системная красная волчанка и прочие системные коллагенозы), ангионевротическом отеке в анамнезе, депрессии костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения), десенсибилизации, тяжелой сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нарушении коронарного или мозгового кровообращения, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, сахарном диабете, гипонатриемии или ограничении натрия в диете, почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л) или гиперкалиемии (больше 5,5 ммоль/л), обезвоживании организма, диете с ограничением поваренной соли, наличии пересаженной почки, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, гепатите, циррозе печени, подагре, хронических обструктивных заболеваниях легких; проведении анестезии, диализных процедур и хирургических вмешательств; митральном, аортальном стенозе или других обструктивных изменениях, которые затрудняют отток крови из сердца; состояниях, которые сопровождаются снижением объема циркулирующей крови (включая диарею, рвоту, предшествующую терапию диуретиками); в пожилом возрасте.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование фозиноприла противопоказано при беременности. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во время беременности может вызвать нарушение развития или гибель плода. При наступлении беременности на фоне приема фозиноприла его необходимо как можно быстрее отменить. Пациентки должны быть проинформировать о потенциальном вреде для плода, а также о необходимости проведения ультразвукового исследования. У новорожденных, чьи матери принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при беременности, отмечались олигурия, артериальная гипотензия, гиперкалиемия. Новорожденные должны быть тщательно обследованы в отношении гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При выявлении олигурия необходимо направить усилия на поддержку почечной перфузии и контроль артериального давления. Диализ или заменное переливание крови могут быть необходимы для замещения нарушенной функции почек и восстановления артериального давления. На время терапии фозиноприлом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия фозиноприла

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): выраженное снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, стенокардия, нарушение проводимости сердца, внезапная смерть, остановка сердца, периферические отеки, аритмия, сердцебиение, боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, инфаркт миокарда, гипертензивный криз, ортостатическая гипотензия, обморок, внезапная смерть, приливы крови к лицу, сердечно-легочная недостаточность, бради- или тахикардия (при сердечной недостаточности), кардиогенный шок, анемия (апластическая и гемолитическая), уменьшение гематокрита, понижение уровня гемоглобина, лейкоцитоз, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения.
Нервная система и органы чувств: слабость, астения, головная боль, синкопе, головокружение, цереброваскулярные расстройства, парестезия, тремор, инсульт, ишемия головного мозга, нарушения равновесия, тревожность, депрессия, спутанность сознания, сонливость, парестезии, нарушения сна, настроения, памяти, зрения и слуха, боль в ухе, шум в ушах, изменение вкуса.
Пищеварительная система: нарушение вкуса, сухость во рту, понижение аппетита, дисфагия, стоматит, диспепсия, тошнота, диарея/запор, рвота, боль в животе, кишечная непроходимость, анорексия, глоссит, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечения, нарушение функции печени (фульминантный некроз печени с летальным исходом, холестатическая желтуха), гепатит, панкреатит, изменение уровня трансаминаз.
Кожные покровы: крапивница, фотосенсибилизация, сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, ангионевротический отек, булезный пемфигус и прочие реакции гиперчувствительности.
Мочеполовая система: протеинурия, отеки, олигурия, патология предстательной железы (гиперплазия, аденома), полиурия, анурия, почечная недостаточность, ослабление либидо, импотенция.
Респираторная система: ринит, кашель, синусит, фарингит, ларингит, бронхоспазм, трахеобронхит, пневмония, легочные инфильтраты, одышка, ринорея, дисфония, носовые кровотечения.
Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артрит, артралгия, мышечно-скелетные боли, мышечная слабость в конечностях, судороги.
Прочие: лихорадка, уменьшение массы тела, озноб, лимфаденопатия, воспаление лимфатических узлов, развитие инфекций, гипергидроз, ангионевротический отек, обострение течения подагры.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение скорости оседания эритроцитов.
Влияние на плод: снижение артериального давления плода и новорожденных, нарушение развития почек плода, нарушение функции почек, гипоплазия костей черепа, гиперкалиемия, контрактура конечностей, олигогидроамнион, гипоплазия легких.

Взаимодействие фозиноприла с другими веществами

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен и другие), калиевые добавки, циклоспорин, заменители соли, калийсодержащие препараты — увеличивают риск развития гиперкалиемии. Фозиноприл является синергистом периферических вазодилататоров (миноксидил и другие). Эффект фозиноприла усиливают алкоголь, другие гипотензивные препараты, в том числе диуретические средства, бета-адреноблокаторы (включая в офтальмологических лекарственных формах при значительном системном всасывании); ослабляют — симпатомиметики, нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, препараты, которые активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Миелодепрессанты увеличивают риск развития летального агранулоцитоза или/и нейтропении; прокаинамид и аллопуринол — нейтропении и синдрома Стивенса — Джонсона. Пробенецид снижает почечный клиренс фозиноприла. Фозиноприл усиливает эффекты пероральных гипогликемических средств и угнетающее действие алкоголя на центральную нервную систему; снижает гипокалиемию и признаки гиперальдостеронизма, которые вызваны диуретиками; повышает токсическое действие лития (увеличивает концентрацию). Фозиноприл совместим с ацетилсалициловой кислотой, тромболитиками, бета-адреноблокаторами, вазодилататорами, препаратами центрального действия, не изменяет фармакокинетические параметры варфарина. Совместное использование антацидов (например, магния или алюминия гидроксид), ветрогонного средства симетикона может уменьшать всасывание фозиноприла. Поэтому использовать эти препараты необходимо с интервалом не меньше 2 часов.

Передозировка

При передозировке фозиноприлом развиваются острая артериальная гипотензия, брадикардия, ступор, нарушение водно-электролитного баланса, шок, острая почечная недостаточность. Необходимо: полная отмена препарата или уменьшение дозы; промывание желудка, прием сорбентов (например, активированного угля), перевод пациента в горизонтальное положение, проведение мероприятий по увеличению объема циркулирующей крови (введение физиологического раствора, переливание других кровезамещающих жидкостей), симптоматическое лечение: эпинефрин (внутривенно или подкожно), гидрокортизон (внутривенно), антигистаминные препараты. Применение гемодиализа неэффективно.

Торговые названия препаратов с действующим веществом фозиноприл

Комбинированные препараты:
Гидрохлоротиазид + Фозиноприл: Фозид® 20, Фозикард Н, Фозинотек Н.