Описание действующего вещества Агомелатин/ Agomelatine.

Формула: C15H17NO2, химическое название: 2-(7-метоксинафтален-1-ил)-этилацетамид.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ антидепрессанты.
Фармакологическое действие: антидепрессивное.

Фармакологические свойства

Агомелатин является антагонистом серотониновых 5-НТ2C-рецепторов и агонистом мелатонинергических рецепторов МТ 1 и 2. Агомелатин - это антидепрессант, который является активным на валидированных моделях депрессии (тест отчаяния, тест приобретенной беспомощности, хронический стресс умеренной выраженности), также как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а еще в экспериментальных ситуациях стресса и тревоги. Установлено, что агомелатин не действует на захват моноаминов и не имеет сродства к гистаминергическим, бета- и альфа-адренергическим, холинергическим, бензодиазепиновым и допаминергическим рецепторам. Агомелатин потенцирует выделение норадреналина и дофамина, особенно в префронтальной коре головного мозга, и не действует на содержание внеклеточного серотонина.
В исследованиях на животных со смоделированной десинхронизацией циркадных ритмов было установлено, что агомелатин посредством стимуляции рецепторов мелатонинах восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов. Агомелатин помогает в восстановлении нормальной структуры сна, выделению мелатонина и снижению температуры тела. Выявлена эффективность краткосрочного использования 25 – 50 мг агомелатина (1,5 – 2 месяца) у больных с большими депрессивными эпизодами. Также агомелатин эффективен у пациентов с более тяжелыми формами депрессии. Агомелатин эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, также как и при комбинации депрессивных и тревожных расстройств.
Агомелатин не оказывает отрицательного влияния на память и внимание. У больных с депрессией 25 мг агомелатина повышают длительность фазы медленного сна без изменения продолжительности и количества фаз быстрого сна. Применение 25 мг агомелатина уже с первой недели также способствует улучшению качества сна и более быстрому его наступлению со снижением частоты сердечных сокращений; при этом в дневное время не отмечается заторможенности. При приеме агомелатина отмечалась тенденция к уменьшению частоты сексуальной дисфункции (влияние на оргазм и возбуждение). Использование агомелатина не оказывает воздействия на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, не вызывает синдрома привыкания и синдрома отмены (даже при резкой отмене), не вызывает сексуальных нарушений.
При приеме внутрь агомелатин всасывается быстро. Через 1 – 2 часа после приема достигается максимальная концентрация. Биодоступность агомелатина уменьшается на фоне курения и повышается на фоне приема пероральных контрацептивов. Объем распределения равен примерно 35 л. С белками плазмы связывается на 95%, вне зависимости от концентрации препарата, наличия почечной недостаточности или возраста. Свободная фракция агомелатина увеличивалась в два раза при печеночной недостаточности. Агомелатин быстро окисляется при участии изоферментов CYP2С9 и CYP1A2. Изофермент CYP2С19 также принимает участие в метаболизме агомелатина, но в меньшей степени. Основные метаболиты в виде деметилированного и гидроксилированного агомелатина являются неактивными, быстро конъюгируются и выводятся почками. Выведение агомелатина происходит быстро. Период полувыведения составляет 1 - 2 часа. Метаболический клиренс равен примерно 1100 мл/мин. Выводится в виде метаболитов в основном (80%) почками. При назначении препарата в дозе 25 мг больным со слабо и умеренно выраженной хронической печеночной недостаточностью при циррозе печени было отмечено повышение концентрации агомелатина в сыворотке соответственно в 70 и 140 раз по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по возрасту, полу и отношению к курению, но без недостаточности функции печени. Параметры фармакокинетики значимо не менялись у больных с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме 25 мг агомелатина. Необходимо соблюдать осторожность при назначении агомелатина больным с выраженной и умеренной почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта.

Показания

Депрессия.

Способ применения агомелатина и дозы

Агомелатин принимают внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 1 раз в сутки (вечером) 25 мг. Максимальная суточная доза равна 50 мг 1 раз (вечером). При умеренной и слабой печеночной недостаточности суточная доза составляет 25 мг.
При пропуске приема очередной дозы агомелатина, его дозу не следует увеличивают во время следующего приема. Прием агомелатина прекращают после нормализации состояния больного по рекомендации врача.
При появлении симптомов мании терапию препаратом прекращают. Не рекомендуется использование агомелатина совместно с алкоголем.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, совместное использование мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин), возраст до 18 лет (нет достаточного опыта клинического использования).

Ограничения к применению

Возраст более 65 лет, большие депрессивные эпизоды у больных с выраженной и умеренной почечной недостаточностью, совместное использование агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (грепафлоксацин, пропранолол, эноксацин), наличие в анамнезе гипоманиакальных или маниакальных эпизодов, наличие в анамнезе событий, которые связаны с суицидом, а также пациенты, которые имели суицидальные намерения до начала лечения; большие депрессивные эпизоды у пожилых больных с деменцией (отсутствуют данные об безопасности и эффективности использования агомелатина у данной группы больных); больные, которые употребляют алкоголь в больших количествах или принимают препараты, которые способны привести к нарушению функционального состояния печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные об использовании агомелатина при беременности ограничены или отсутствуют. В опытах на животных не выявлено опосредованных или прямых вредных воздействий на развитие плода и эмбриона, течение беременности, постнатальное развитие и родовую деятельность. При назначении врачом агомелатина беременным необходимо соблюдать осторожность. Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком. В исследованиях на животных было установлено, что агомелатин со своими метаболитами выделяются с грудным молоком. При необходимости приема агомелатина, кормление грудью следует прекратить.

Побочные действия агомелатина

Нервная система: головная боль, сонливость, головокружение, мигрень, бессонница, парестезии; система пищеварения: тошнота, запор, диарея, рвота, боли в животе;
гепатобилиарная система: увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность;
кожа и подкожная клетчатка: потливость, кожный зуд, экзема, эритематозная сыпь; орган зрения: нечеткое зрение;
костно-мышечная система: боль в спине;
общие расстройства: утомляемость;
психические расстройства: тревога, ажитация и связанные с ней симптомы, такие как беспокойство и раздражительность, ночные кошмары, агрессивность, необычные сновидения, мания/гипомания, галлюцинации, суицидальные мысли или суицидальное поведение;
прочие: увеличение или снижение массы тела.

Взаимодействие агомелатина с другими веществами

90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изофермента цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) и 10% — при помощи CYP2С9/19. Поэтому любые лекарственные препараты, метаболизм которых зависит от данных изоферментов, могут уменьшать или повышать и биодоступность агомелатина. Флувоксамин является умеренным ингибитором изофермента CYP2С9 и сильнейшим ингибитором изофермента CYP1A2 и сильно замедляет метаболизм агомелатина, при этом уровень агомелатина повышается среднем в 60 раз (от 12 до 412). Поэтому противопоказано совместное использование агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин). Совместное применение агомелатина и эстрогенов, являющиеся умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, ведет к повышению в несколько раз уровня агомелатина. Несмотря на то, что совместное использование агомелатина и эстрогенов ухудшением профиля безопасности проводимого лечения не сопровождалось, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении агомелатина с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (грепафлоксацин, пропранолол, эноксацин). Рифампицин, являясь индуктором обоих цитохромов, которые принимают участие в метаболизме агомелатина, может уменьшать биодоступность агомелатина. Установлено, что курение индуцирует изофермент CYP1A2, это ведет к снижению биодоступность агомелатина, в особенности у больных, которые злоупотребляют курением (больше15 сигарет в день). Агомелатин изоферменты цитохрома Р450 не индуцирует, изофермент CYP1A2 и прочие изоферменты цитохрома P450 не ингибирует, поэтому агомелатин не действует на содержание препаратов, метаболизм которых связан с данными изоферментами.

Передозировка

При передозировке агомелатином развиваются сонливость, боли в эпигастрии, слабость, беспокойство, тревога, напряжение, ажитация, головокружение, недомогание, цианоз. При приеме больным 2450 мг агомелатина состояние нормализовалось самостоятельно, без изменения лабораторных показателей или нарушений со стороны системы кровообращения. Необходимо: симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с дальнейшим наблюдением; специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом агомелатин