Описание действующего вещества Гозерелин/ Goserelinum.

Формула: C59H84N18O14, химическое название: 6-[O-(1,1-Диметилэтил)-D-серин]-10-деглицинамидорилизинг фактора лютеинизирующего гормона (свиного) 2-(аминокарбонил)гидразид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов; гормоны и их антагонисты/ гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты.
Фармакологическое действие: антиандрогенное, противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Гозерелин — гормональное средство, синтетический декапептид, который является аналогом гонадотропин рилизинг-гормона. При прерывистом или начальном использовании гозерелин стимулирует либерацию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза. При постоянном продолжительном использовании гозерелин угнетает секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. Гозерелин значительно уменьшает уровень в плазме крови эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин, в начале терапии возможно временное повышение их содержания (обычно в течение первой недели). Уровень эстрадиола в плазме у женщин понижается примерно к 21 дню после введения и при постоянной терапии, проводимой каждые 4 недели, остается сниженным до уровня, сравнимого с тем, который наблюдается в постклимактерическом периоде у женщин. Содержание тестостерона у мужчин уменьшается до посткастрационного уровня примерно к 21 дню после инъекции (10,8 мг) или через 2 – 4 недели (3,6 мг) и остается сниженным при постоянной терапии, которую проводят каждые 4 недели. Гозерелин у женщин вызывает истончение эндометрия, уменьшение размеров и симптоматики объемных образований (эндометриоз, гормонозависимые опухоли грудной железы, фиброма матки), у мужчин — регресс опухоли предстательной железы. Физиологическая секреция гормонов при прекращении лечения восстанавливается. Гозерелин оказывает более продолжительное действие, чем эндогенный гонадотропин рилизинг-гормон. Биодоступность гозерелина высокая. После введения в первые 8 дней гозерелин более медленно высвобождается из депо, чем в остальную часть 28-дневного периода. С белками плазмы гозерелин связывается примерно на 30%. Максимальная концентрация гозерелина в сыворотке крови достигается примерно через 1,5 – 2 часа после введения у женщин и через 2 – 3 часа — у мужчин; после использовании гозерелина в дозе 3,6 мг в течение 2 месяцев значительный уровень сохраняется в течение 22 и 12 – 15 дней соответственно. Период полувыведения гозерелина составляет 4,2 часа у мужчин и 2,5 часа у женщин, при хронической почечной недостаточности несколько увеличивается (не требуется коррекция режима дозирования). Гозерелин не кумулирует.
В исследованиях было установлено, что при введении гозерелина ацетата подкожно самкам и самцам крыс каждые 28 дней на протяжении 1 года в дозах, которые превышали максимально рекомендуемые дозы для человека в 42,4 или 21,5 раз (для самок) и в 62,4 или 31,5 раз (для самцов), повышалась частота доброкачественной аденомы гипофиза. Сравнимые дозы, которые вводились самкам крыс на протяжении 101 недели и самцам крыс на протяжении 72 недель, также приводили к повышению частоты аденомы гипофиза. Для человека значимость этих фактов не установлена. В исследованиях в течение 2 лет у мышей, которые получали гозерелин подкожно каждые 3 недели в дозах до 2400 мкг/кг (примерно в 70 раз выше максимально рекомендуемых доз для человека при пересчете на мг/м2 основания), показано, что повышалась частота гистиоцитарных сарком бедренной кости и позвоночника. В исследованиях у собак при применении на протяжении 1 года доз препарата, которые превышают максимально рекомендуемые дозы для человека в 100 раз, и у обезьян с применением в течение полугода доз, до 200 раз превышающих максимально рекомендуемые дозы для человека, не было выявлено увеличения частоты развития аденом гипофиза. Полученные данные могут свидетельствовать о видоспецифичном ответе. Мутагенных свойств в тестах с применением систем клеток млекопитающих и бактериальных систем для оценки цитогенетических эффектов и точечных мутаций гозерелин не проявлял. Подавление выделения тестостерона ведет к нарушению фертильности. Нет информации о восстановлении фертильности после отмены приема гозерелина, но восстановление фертильности происходило при отмене сходных препаратов. Исследования у кроликов и крыс при применении гозерелина в дозах, которые примерно равны или больше чем 20 и 2 мг/кг в сутки (около 2 и 1/10 максимально рекомендуемой дозы для человека, в пересчете на мг основания/м2), введенных при органогенезе, показали, что гозерелин увеличивает частоту выкидышей, фетотоксичность/эмбриотоксичность (характеризуются увеличением резорбции, повышением предимплантационных потерь, повышением риска развития пупочной грыжи у крыс) при применении доз ≥10 мкг/кг в сутки (около 0,5 максимально рекомендуемой дозы для человека, в мг основания/м2). Данный эффект является дозозависимым. Также исследования репродукции установили, что гозерелин уменьшает выживание детенышей и плодов. При подкожном введении в дозе 1000 и 50 мг/кг кроликам и крысам гозерелин проникает через плаценту.

Показания

Гозерелин 10,8 мг: фибромиома матки, эндометриоз, гормонозависимый рак простаты.
Гозерелин 3,6 мг: эндометриоз, гормонозависимый рак молочной железы у женщин в перименопаузе или в репродуктивном периоде, фибромиома матки (вместе с хирургическим лечением), необходимость предварительного истончения эндометрия перед оперативным вмешательством, при подготовке стимуляции суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения для угнетения функции гипофиза, гормонозависимый рак простаты.

Способ применения гозерелина и дозы

Гозерелин вводится подкожно (под местной анестезией, если имеется необходимость), в переднюю брюшную стенку, депо 10,8 мг — каждые 12 дней, депо 3,6 мг — каждые 28 дней. Доброкачественные гинекологические заболевания — не больше 6 месяцев; злокачественные новообразования — продолжительно; истончение эндометрия — 2 депо с интервалом 4 недели, в течение первых двух недель после введения второго депо рекомендуется проводить операцию. Экстракорпоральное оплодотворение: гозерелин 3,6 мг используется для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по содержанию эстрадиола в плазме крови. Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пожилым больным нет необходимости проводить корректировку дозы.
Как и при применении других аналогов гонадотропин рилизинг-гормона, при использовании гозерелина 3,6 мг вместе с гонадотропином, имелись редкие случаи развития синдрома гиперстимуляции яичников. Необходим тщательный мониторинг стимуляции цикла для выявления пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.
Пациенты, которые получают гозерелин, должны находиться под врачебным контролем.
Вследствие увеличения частоты обострения заболевания из-за повышения уровня тестостерона в плазме крови, развития сдавления спинного мозга и обструкции мочевыводящих путей при наличии метастазов необходимо систематически контролировать состояние пациента в течение первого месяца лечения, в том числе определять плазменную концентрацию тестостерона, активность кислой фосфатазы, антигены предстательной железы.
Рекомендован периодический контроль уровня глюкозы в крови, так как возможно снижение толерантности к глюкозе при приеме агонистов гонадотропин рилизинг-гормона у мужчин.
При временном внезапном обострении болезни боль в костях можно лечить симптоматически. Почечную недостаточность, которая обусловлена обструкцией мочеточника, и сдавление спинного мозга необходимо лечить общепринятым способом. Прибегнуть к орхиэктомии следует только в крайнем случае.
При доброкачественных гинекологических процессах повторные курсы не рекомендованы из-за высокого риска проявлений остеопороза. Прогрессивное восстановление плотности костной ткани возможно после отмены лечения.
При расширении шейки матки могут возникнуть трудности, так как на фоне терапии повышается тонус шейки матки.
Гозерелин 3,6 мг используют с осторожностью при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток, которые имеют синдром поликистозных яичников, так как существует риск стимуляции большого количества фолликулов. Экстракорпоральное оплодотворение должен проводить специалист, который имеет соответствующий опыт.

Противопоказания к применению гозерелина

Гиперчувствительность, включая к другим аналогам гонадотропин рилизинг-гормона, период лактации, беременность, возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Метастазы в позвоночник (в результате обострения заболевания в начале терапии существует риск сдавления спинного мозга), обструкция мочевыводящих путей (у мужчин в анамнезе), синдром поликистозных яичников (при экстракорпоральном оплодотворении).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование гозерелина противопоказано при беременности (строго контролируемые и адекватные исследований у человека отсутствуют). При введении беременным женщинам гозерелин может оказать вредное действие на эмбрион. При хроническом введении наблюдается, как результат антигонадотропных свойств гозерелина, действие на репродуктивную функцию. Перед началом лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Во время терапии гозерелином и на протяжении 12 недель после ее отмены женщинам для контрацепции необходимо использовать негормональные методы. Если беременность наступила при лечении гозерелином, или если гозерелин используют при беременности, пациентка должна быть предупреждена о риске самопроизвольного выкидыша и возможном вреде для плода. На время терапии гозерелином необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли гозерелин с грудным молоком женщин, но известно, что в молоко лактирующих крыс гозерелин проникает).

Побочные действия гозерелина

Нервная система и органов чувств: головная боль, головокружение, нарушение сна, тревожность, психотическое расстройство, чрезмерная слабость или утомляемость, депрессия, нарушение мозгового кровообращения, парестезия.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): лабильность артериального давления, аритмия, повышение артериального давления, инфаркт миокарда, усугубление хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп), окклюзионные нарушения периферического кровообращения (похолодание или болезненность стоп и кистей), тромбоэмболии легочной артерии, изменений показателей анализа крови, анемия.
Дыхательная система: инфекция верхних дыхательных путей, обострение хронических обструктивных болезней легких, интерстициальная пневмония.
Пищеварительная система: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея или запор, нарушения функции печени.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, кожная сыпь.
Прочие: увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, алопеция, обострение симптомов рака молочной железы, опухоль гипофиза, подагра (боль в суставах), боль в костях, дегенерация фиброматозных узлов у женщин с фибромой матки, кровоизлияние в гипофиз, гиперкальциемия (у пациентов с костными метастазами), приливы, усиление потоотделения, реакция в месте введения препарата; у мужчин — синдром сдавления спинного мозга, обструкция мочевыводящих путей, гинекомастия, снижение потенции; у женщин — приливы, сухость слизистой оболочки влагалища, лабильность настроения, менопауза, снижение либидо, аменорея (возобновления менструации после отмены лечения может не произойти), образование кист яичников, акне, гиперкальциемия, кровянистые выделения (в начале терапии), снижение костной массы и плотности костной ткани.

Взаимодействие гозерелина с другими веществами

Нет данных.

Передозировка

Нет данных. При передозировке гозерелином необходимо симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом гозерелин