Описание действующего вещества Хлордиазепоксид / Chlordiazepoxydum.

Формула: C16H14ClN3O, химическое название: 7-хлор-N-метил-5-фенил-3H-1,4-бензодиазепин-2-амино-4-оксид (в виде гидрохлорида).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ анксиолитики.
Фармакологическое действие: анксиолитическое, снотворное, седативное, миорелаксирующее, центральное.

Фармакологические свойства

Хлордиазепоксид является производным бензодиазепина. Хлордиазепоксид оказывает действие на многие структуры центральной нервной системы, в первую очередь, на гипоталамус и лимбическую систему, то есть на структуры, которые связаны с регуляцией эмоциональной деятельности. Хлордиазепоксид взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые располагаются в постсинаптическом ГАМК-А-рецепторном комплексе в миндалевидном ядре, коре головного мозга, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке, подбугорье, спинном мозге. Хлордиазепоксид, как и другие бензодиазепины, усиливает тормозное влияние ГАМК-эргических нейронов коры головного мозга, гипоталамуса, таламуса. Для бензодиазепинов, включая хлордиазепоксид, установлено наличие специфических участков связывания, которые представляют собой белковые структуры мембраны клеток и имеют связь с комплексом, которые состоят из хлорного канала и рецептора ГАМК-А. Хлордиазепоксид модулирует чувствительность ГАМК-эргического рецептора и увеличивает сродство рецептора к гамма-аминомасляной кислоте, являющейся тормозным эндогенным нейромедиатором. В результате активации ГАМК-А или бензодиазепинового рецептора возрастает транспорт внутрь нейрона через хлорный канал ионов хлора, что ведет к гиперполяризации мембраны клетки и угнетению активности нейрона. Хлордиазепоксид блокирует полисинаптические рефлексы. Хлордиазепоксид клинически оказывает седативное, анксиолитическое, умеренное снотворное действие, обладает противосудорожным эффектом, уменьшает тонус скелетных мышц. Хлордиазепоксид оказывает выраженное успокаивающее действие на центральную нервную систему. Хлордиазепоксид подавляет возбуждение, тревогу, эмоциональное напряжение. Хлордиазепоксид ослабляет страхи и навязчивые мысли, повышает восприимчивость к гипносуггестивному лечению. Хлордиазепоксид снимает тремор, оказывает антипаническое действие, обладает слабым противосудорожным эффектом. Хлордиазепоксид уменьшает выраженность страха и тревоги, которые связаны с предстоящим хирургическим вмешательством. В больших дозах хлордиазепоксид может снижать психомоторное возбуждение. Хлордиазепоксид вызывает умеренную мышечную релаксацию. Хлордиазепоксид проявляет умеренный снотворный эффект, обычно выраженный в первые 3 — 5 дней лечения, далее положительное действие на сон обусловлено устранением различных психогенных раздражителей. Хлордиазепоксид оказывает слабое болеутоляющее действие, повышает аппетит. Облегчает симптомы острой алкогольной абстиненции, такие как нервное напряжение, тревога, возбуждение, беспокойство тремор и другие.
Хлордиазепоксид обладает высокой липофильностью и почти полностью всасывается после приема внутрь. Время начала действия и скорость всасывания хлордиазепоксида могут быть разнообразными. При однократном приема внутрь 15 — 25 мг хлордиазепоксида всасывание происходит в течение 35 — 45 минут. Прием пищи замедляет всасывание. Максимальная концентрация хлордиазепоксида в плазме крови достигается через 0,5 — 4 часа. С белками плазмы хлордиазепоксид связывается на 96 %. Равновесная концентрация хлордиазепоксида достигается через 5 — 12 дней от начала терапии. Хлордиазепоксид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Хлордиазепоксид медленно абсорбируется из мышечной ткани. Хлордиазепоксид метаболизируется в печени путем окисления, N-деметилирования, дезаминирования, гидроксилирования с дальнейшим глюкуронированием, при этом образуются фармакологически активные метаболиты (дезметилхлордиазепоксид, оксазепам, демокзепам, дезметилдиазепам). Период полувыведения хлордиазепоксида составляет 5 — 30 часов, его метаболитов: оксазепама — 5 — 15 часов, дезметилхлордиазепоксида — 8 — 24 часа, демокзепама — 14 — 95 часов, дезметилдиазепама — 30 — 100 часов. Хлордиазепоксид выводится почками (1 — 2 % — в неизмененном виде, 3 — 6 % выводится в связанном виде). Хлордиазепоксид кумулирует (в особенности у пациентов пожилого возраста и при нарушении функционального состояния печени). Хлордиазепоксид относится к бензодиазепинам с длительным периодом полувыведения, выведение после отмены терапии хлордиазепоксидом происходит медленно, так как метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель. Накопление хлордиазепоксида и его активных метаболитов при повторном применении значительное. У пациентов пожилого возраста на период полувыведения хлордиазепоксида 60 % длиннее, чем у молодых пациентов, при этом общий клиренс хлордиазепоксида у пожилых пациентов не изменяется, так как удлинение периода полувыведения уравновешивается увеличение объема распределения, которое наблюдается в этом возрасте. У пожилых пациентов всасывание и метаболизм хлордиазепоксида протекают медленнее. При циррозе печени уменьшается клиренс хлордиазепоксида, так как препарат имеет выраженный печеночный метаболизм, поэтому необходима коррекция дозы. Метаболические превращения значительно замедляются при поражении печени.
Исследование репродукции у животных показало, что введение хлордиазепоксида крысам в дозах 10, 20 и 80 мг/кг в сутки не вызывало нарушения лактации у самок, а также развития врожденных пороков и нарушений роста новорожденных. В другом исследовании при введении хлордиазепоксида в дозе 100 мг/кг в сутки было выявлено значительное уменьшение коэффициента оплодотворения, заметное снижение массы тела и выживаемости новорожденных крысят.

Показания

Кратковременно и в экстренных случаях при симптоматической терапии тревожных расстройств, которые сопровождаются расстройствами сна; тревожных расстройств различного происхождения (сопутствующих психотическим симптомам, психоорганическим синдромам); невротических состояний, которые сопровождаются возбуждением, тревогой, эмоциональным напряжением, повышенной раздражительностью, бессонницей; повышенного мышечного тонуса различного происхождения; острого абстинентного алкогольного синдрома и пациентов с наркоманией; невротическая атаксия, кардиалгия, головная боль напряжения, каузалгия, эзофагоспазм, лицевой гемиспазм, истерические состояния (истерический припадок, мутизм, амблиопия, паралич), икота, психогенный ступор; неврозоподобные и психопатоподобные расстройства у пациентов с органическим поражением головного мозга, атеросклерозом сосудов головного мозга; инфекционный делирий; гиперкинез ревматический и невротический; предменструальный синдром, климакс, вегето-сосудистая дистония; премедикация (подготовка к продолжительным операциям и диагностическим процедурам), послеоперационный период; комплексное лечение при шизофрении с неврозоподобной симптоматикой, а также при заболеваниях, которые сопровождаются раздражительностью, зудом, бессонницей, включая экзему.

Способ применения хлордиазепоксида и дозы

Хлордиазепоксид принимается внутрь, перед едой или во время приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Режим дозирования и длительность курса терапии устанавливаются строго по назначению врача в зависимости от состояния и реакции пациента. Нельзя резко отменять хлордиазепоксид. Необходимо постепенное, контролируемое врачом снижение дозы хлордиазепоксида. Резкая отмена хлордиазепоксида может привести к развитию синдрома «отмены».
Тревожные расстройства: обычно хлордиазепоксид принимают до 30 мг в сутки в разделенных дозах, каждые 6 — 8 часов. В особых случаях, в зависимости от индивидуальных потребностей можно использовать более высокие дозы хлордиазепоксида. Максимальная суточная доза хлордиазепоксида составляет 100 мг.
Тревожные состояния, которые сочетаются с бессонницей: по 10 — 30 мг 1 раз за 1 — 2 часа до сна.
Алкогольная абстиненция: начальная доза составляет 30 — 100 мг, при необходимости повторяют в той же дозе через 2 — 4 часа, максимальная доза составляет 200 мг в сутки, далее дозу снижают до поддерживающего уровня.
Состояния повышенного мышечного тонуса: от 10 мг до 30 мг в сутки в разделенных дозах.
Премедикация: начиная за одни сутки до операции, принимают 10 мг 3 — 4 раза в сутки.
Рекомендуется начинать терапию с более низких доз, постепенно их увеличивая. Хлордиазепоксид нельзя принимать постоянно. Курс терапии обычно составляет не более 4 недель (в том числе время постепенного снижения дозы хлордиазепоксида). В некоторых случаях, при повторной оценке состояния больного, врач может продолжить лечение. Повторный курс (при необходимости) возможен не ранее чем через 3 недели.
Пожилые пациенты более чувствительны к препаратам, которые действуют на центральную нервную систему (включая хлордиазепоксид). При использовании хлордиазепоксида у пациентов пожилого возраста, рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу. Используемы дозы не должны превышать половины дозы, которая назначается взрослым пациентам.
С осторожностью назначать хлордиазепоксид больным с нарушенным функциональным состоянием печени или/и почек. Данным больным врач устанавливает дозу индивидуально, в зависимости от степени недостаточности функции печени или/и почек.
Во избежание осложнений хлордиазепоксид необходимо использовать строго по назначению врача.
Состояния нервного напряжения и страха, которые связаны с проблемами повседневной жизни, не являются показанием для использования хлордиазепоксида.
Продолжительное применение хлордиазепоксида способствует развитию психофизической лекарственной зависимости и абстинентного синдрома при резкой отмене препарата.
Продолжительное использование хлордиазепоксида в результате развития явления толерантности приводит к постепенному ослаблению действия препарата.
Нельзя резко отменять хлордиазепоксид. Необходимо постепенное уменьшение дозы хлордиазепоксида, которое должно контролироваться врачом.
Резкая отмена хлордиазепоксида может привести к развитию синдрома «отмены» (тревога, головные боли, мышечные боли, раздражительность, спутанность сознания, дереализация, гиперакузия, деперсонализация, парестезии в конечностях, световая гиперчувствительность, тактильная гиперчувствительность, эпилептические припадки, галлюцинации). При продолжительном лечении или лечении высокими дозами хлордиазепоксида симптомы синдрома «отмены» могут быть особенно выражены. Также синдром «отмены» может развиться в перерывах между применением отдельных доз хлордиазепоксида.
Хлордиазепоксид, также как другие бензодиазепины и подобные лекарственные средства, может вызвать антеградную амнезию.
Бензодиазепины, включая хлордиазепоксид, и подобные лекарственные средства не должны использоваться в монотерапии тревоги, которая связана с депрессией, или депрессии. Монотерапия данными лекарственными средствами повышает риск развития суицидальных мыслей.
Хлордиазепоксид необходимо использовать с большой осторожностью у больных, которые имеют симптомы эндогенной депрессии. У данных пациентов могут появляться суицидальные мысли. Этим пациентам необходимо назначать хлордиазепоксид в возможно наименьших дозах, в связи с возможностью умышленной передозировки.
Не рекомендуется использовать бензодиазепины, включая хлордиазепоксид, и подобные лекарственные средства у больных с психозами.
Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью использовать у больных с порфирией. Применение хлордиазепоксида может вызвать усиление симптомов порфирии.
Хлордиазепоксид следует с осторожностью использовать у больных с спинномозговой и мозжечковой атаксией.
Хлордиазепоксид следует с осторожностью использовать у больных с открытоугольной глаукомой.
Не рекомендуется использовать бензодиазепины, включая хлордиазепоксид, и подобные лекарственные средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, потому что они могут ускорять развитие печеночной энцефалопатии. Печеночная недостаточность может привести к усилению побочных реакций бензодиазепинов, включая хлордиазепоксид.
Хлордиазепоксид следует с осторожностью использовать у пожилых пациентов. Из-за усиления побочных реакций в данной возрастной группе, в основном, в виде нарушения координации движения и ориентации (угроза падений, травм), пациенты пожилого возраста должны использовать более низкие дозы хлордиазепоксида.
Бензодиазепины, включая хлордиазепоксид, и подобные лекарственные средства необходимо с особой осторожностью использовать у больных с лекарственной и алкогольной зависимостью (в том числе наркотическая зависимость) в анамнезе. Данные пациенты во время применения хлордиазепоксида должны находиться под строгим контролем, так как эти больные находятся в группе риска развития психической зависимости и привыкания.
Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью использовать у больных с заболеваниями печени, хронической почечной недостаточностью, хронической дыхательной недостаточностью. У данных пациентов может потребоваться уменьшение дозы хлордиазепоксида.
При продолжительном применении хлордиазепоксида необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.
Необходима особая осторожность при использовании хлордиазепоксида, в особенности в начале терапии, у больных, которые продолжительно получали бета-адреноблокаторы, гипотензивные лекарственные препараты центрального действия, сердечные гликозиды, антикоагулянты, так как непредсказуемы механизмы и степень лекарственного взаимодействия.
При развитии на фоне применения хлордиазепоксида у пациентов таких необычных реакций, как острые состояния возбуждения, повышенная агрессивность, чувство страха, галлюцинации, мысли о самоубийстве, усиление мышечных судорог, поверхностный сон, трудное засыпание, терапию хлордиазепоксидом необходимо прекратить.
Необходимо учитывать, что возможны суицидальные попытки при сочетании тревоги с депрессией.
С осторожностью использовать хлордиазепоксид совместно с другими психотропными лекарственными препаратами. Не следует назначать хлордиазепоксид совместно с ингибиторами моноаминоксидазы и фенотиазинами.
Не следует принимать хлордиазепоксид более 4 недель без повторной оценки состояния пациента для принятия решения о необходимости продолжения лечения.
У пациентов пожилого возраста риск развития побочных реакций выше.
Есть сообщения о действии хлордиазепоксида на коагуляцию крови у больных, которые совместно принимают пероральные антикоагулянты и хлордиазепоксид (в клинических исследованиях не установлены последствия и причина данного взаимодействия).
Гипопротеинемия может предрасполагать к увеличению частоты седативных побочных эффектов.
Во время применения хлордиазепоксида и в течение трех дней после его завершения нельзя употреблять никаких спиртных напитков.
Лекарственные формы хлордиазепоксида, содержащие лактозу, не должны применяться у больных с редко встречающимися наследственными нарушениями, которые связаны с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы, плохим всасыванием глюкозы-галактозы.
Лекарственные формы хлордиазепоксида, содержащие сахарозу, не должны применяться у больных с редко встречающимися наследственными нарушениями, которые связаны с синдромом плохого всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы.
Во время лечения хлордиазепоксидом и в течение трех дней после его завершения нельзя заниматься потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, угнетение дыхательного центра, острая дыхательная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, ослабление жизненных функций, острые интоксикации лекарственными препаратами, которые оказывают угнетающее действие на центральную нервную систему (снотворные, наркотические, психотропные препараты), шок, миастения, кома, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (прогрессирование степени дыхательной недостаточности), закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), фобии, навязчивые состояния, хронический психоз, острые заболевания печени и/или почек, биполярное аффективное расстройство (могут отмечаться суицидальные наклонности), возраст до 18 лет, беременность, период лактации; для лекарственных форм хлордиазепоксида, которые содержат лактозу: редко встречающиеся наследственные нарушения, которые связаны с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы, плохим всасыванием глюкозы-галактозы; для лекарственных форм хлордиазепоксида, которые содержат сахарозу: редко встречающиеся наследственные нарушения, которые связаны с синдромом плохого всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы.

Ограничения к применению

Гипопротеинемия (включая заболевания, которые приводят к ее развитию), гиперкинез, порфирия, органические заболевания головного мозга, открытоугольная глаукома, бронхоспастический синдром, церебральные атаксии, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, спинальные атаксии, сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), лекарственная зависимость в анамнезе, психозы (парадоксальное усиление симптоматики), пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование хлордиазепоксида противопоказано при беременности (в особенности в первом и третьем триместре) и кормлении грудью. При использовании хлордиазепоксида в первом триместре беременности возрастает риск развития врожденных пороков. При использовании хлордиазепоксида в третьем триместре беременности или в перинатальном периоде возможно развитие у новорожденного гипотермии, гипотонии, нарушения дыхания, нарушения сердечного ритма, ослабление сосательного рефлекса. При использовании хлордиазепоксида во время беременности возможно существенное изменение частоты сердечных сокращений плода. При использовании хлордиазепоксида в акушерстве в дозах, которые рекомендованы для облегчения родов, у новорожденных, чаще у недоношенных, возможно развитие временной гипотермии, мышечной гипотонии, нарушения дыхания. У новорожденных, чьи матери постоянно принимали бензодиазепины на поздних сроках беременности, развивается физическая лекарственная зависимость и имеется риск развития симптомов синдрома отмены. При подозрении на беременность или планировании беременности пациентка должна прекратить прием хлордиазепоксида. На время терапии хлордиазепоксидом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия хлордиазепоксида

Нервная система и органы чувств: сонливость, головокружение, чувство усталости, нарушение концентрации внимания, вялость, атаксия, притупление эмоций, головная боль, замедление психических реакций, эйфория, замедление двигательных реакций, депрессия, судороги, тремор, снижение памяти, спутанность сознания, подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), мышечная слабость, слабость, дизартрия, парадоксальные реакции (спутанность сознания, агрессивные вспышки, галлюцинации, раздражительность, острое возбуждение, кошмарные сновидения, бессонница, тревожность), антеградная амнезия, нарушение зрения, диплопия.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, тахикардия, боль в груди, брадикардия, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз (гипертермия, озноб, боль в горле, необычная усталость, необычная слабость), тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, анемия.
Пищеварительная система: сухость во рту, изжога, слюнотечение, тошнота, нарушение аппетита, рвота, анорексия, нарушения моторики кишечника, кишечная колика, запор, диарея, нарушения функции печени, дискинезия желчевыводящих путей, желтуха, повышение активности трансаминаз печени и щелочной фосфатазы.
Дыхательная система: бронхорея, затруднение дыхания, бронхоспазм.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, задержка мочи, недержание мочи, снижение либидо, повышение либидо, дисменорея.
Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, лекарственная красная волчанка.
Прочие: лекарственная зависимость, привыкание, снижение массы тела, синдром «отмены» (тревога, головные боли, мышечные боли, раздражительность, спутанность сознания, дереализация, гиперакузия, деперсонализация, парестезии в конечностях, световая гиперчувствительность, тактильная гиперчувствительность, эпилептические припадки, галлюцинации).

Взаимодействие хлордиазепоксида с другими веществами

Снотворные препараты, антипсихотические средства (нейролептики), трициклические антидепрессанты, миорелаксанты, лекарственные препараты для наркоза, наркотические анальгетики, противосудорожные средства, этанол увеличивают угнетающее действие хлордиазепоксида на центральную нервную систему.
Индукторы микросомальных ферментов печени при совместном применении уменьшают эффективность хлордиазепоксида. Фенитоин и фенобарбитал ускоряют метаболизм хлордиазепоксида.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени (дисульфирам, циметидин, пероральные контрацептивы) при совместном применении увеличивают концентрацию и удлиняют действие хлордиазепоксида за счет торможения печеночного метаболизма.
При совместном использовании хлордиазепоксида и гормональных контрацептивов усиливается эффективность хлордиазепоксида, возрастает частота развития прорывных кровотечений.
Наркотические анальгетики при совместном применении с хлордиазепоксидом усиливают эйфорию, приводя к увеличению психической зависимости.
Хлордиазепоксид при совместном применении снижает эффективность леводопы у пациентов с паркинсонизмом.
Антациды при совместном применении снижают скорость (но не полноту всасывания) хлордиазепоксида (равновесная концентрация, которая достигается при продолжительном применении этих лекарственных препаратов, при этом не изменяется).
С осторожностью использовать хлордиазепоксид совместно с другими психотропными лекарственными препаратами. Не следует назначать хлордиазепоксид совместно с ингибиторами моноаминоксидазы и фенотиазинами.
Есть сообщения о действии хлордиазепоксида на коагуляцию крови у больных, которые совместно принимают пероральные антикоагулянты и хлордиазепоксид (в клинических исследованиях не установлены последствия и причина данного взаимодействия).
Гипотензивные лекарственные препараты могут усиливать выраженность снижения артериального давления хлордиазепоксида при совместном применении.
При совместном применении хлордиазепоксида и клозапина возможно усиление угнетения дыхания.
При совместном применении хлордиазепоксида и зидовудина возможно повышение токсичности последнего.
Теофиллин, который используется в низких дозах, при совместном применении извращает седативное действие хлордиазепоксида.
При совместном применении хлордиазепоксида и фенитоина возможно подавление метаболизма и усиление действия последнего.
Рифампицин, карбамазепин, фенитоин при совместном применении могут ускорять метаболизм хлордиазепоксида и ослаблять его действие.
Противоэпилептические лекарственные средства, которые используются совместно с хлордиазепоксидом, могут усиливать нежелательные действия и токсичность хлордиазепоксида. При необходимости совместного использования противоэпилептических лекарственных средств и хлордиазепоксида необходимо соблюдать особую осторожность.
Необходима особая осторожность при использовании хлордиазепоксида, в особенности в начале терапии, у больных, которые продолжительно получали бета-адреноблокаторы, гипотензивные лекарственные препараты центрального действия, сердечные гликозиды, антикоагулянты, так как непредсказуемы механизмы и степень лекарственного взаимодействия.
Алпразолам взаимно усиливает угнетение центральной нервной системы при совместном применении с хлордиазепоксидом.
Курение может ослаблять действие хлордиазепоксида.
Применять другие лекарственные средства совместно с хлордиазепоксидом можно только после согласования с врачом для профилактики возможных лекарственных взаимодействий с хлордиазепоксидом.

Передозировка

Симптомы. При передозировке хлордиазепоксидом развиваются сонливость, снижение рефлексов, угнетение рефлексов, вялость, парадоксальное возбуждение, угнетение сознания различной степени вплоть до комы, дизартрия, нистагм, атаксия, тремор, брадикардия, снижение артериального давления, снижение мышечного тонуса, затрудненное дыхание, длительная спутанность сознания, дезориентация, неразборчивая речь, одышка, выраженная слабость, угнетение сердечной деятельности, угнетение дыхательной деятельности.
Лечение: индукция рвоты, немедленное промывание желудка, прием активированного угля; внутривенное введение физостигмина или специфического антагониста бензодиазепиновых рецепторов — флумазенила (в условиях стационара), симптоматическое лечение, внутривенная инфузия растворов (для усиления диуреза), обеспечение адекватной вентиляции легких, поддержание артериального давления и дыхания; при гипотензии — введение норэпинефрина; мониторинг жизненно важных функций, контроль сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности; при развитии возбуждения не следует применять барбитураты. Проведение гемодиализа малоэффективно.

Торговые названия препаратов с действующим веществом хлордиазепоксид

Комбинированные препараты:
Амитриптилин + Хлордиазепоксид: Амиксид.