ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИЕНАМ

(для специалистов)

Регистрационный номер: П N014066/02-290514

Торговое название: ТИЕНАМ®

Международное непатентованное название или группировочное название: Имипенем + Циластатин

Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для инфузий.

Состав на 1 флакон:
Порошок для приготовления раствора для инфузий содержит: активные вещества: стерильный имипенем — эквивалент 500 мг безводного тиенамицина формамида моногидрата и стерильный циластатин натрия — эквивалент 500 мг безводной кислоты; вспомогательное вещество: стерильный натрия гидрокарбонат — эквивалент 20 мг безводного компонента.

Описание:
Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Антибиотик — карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор.

Код АТХ: J01DH51

Фармакологические свойства:
ТИЕНАМ состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков - тиенамицинов; и 2) циластатина натрия - специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.
ТИЕНАМ является высокоэффективным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.
Устойчивость ТИЕНАМа к расщеплению бактериальными беталактамазами, включая продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями пенициллиназы и цефалоспориназы, обеспечивает его эффективность. Особенность препарата заключается в сохранении высокой активности в отношении нечувствительных к другим антибиотикам групп грамположительных аэробных кокков (Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis), грамотрицательных Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Enterobacter spp. и др. устойчивых к действию большинства беталактамных антибиотиков, а также анаэробов (Bacteroides fragilis).
В отношении нижеследующих микроорганизмов ТИЕНАМ продемонстрировал эффективность in vitro, а также по данным клинических исследований in vivo при в/в введении у пациентов с различными инфекционными заболеваниями (как указано в разделе «Показания к применению»):
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis (ранее S. faecalis)
(имипенем неактивен in vitro в отношении Enterococcus faecium [ранее S. faecium].)
Staphylococcus aureus, включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы
Staphylococcus epidermidis включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы
(метициллин-резистетные стафилококки устойчивы к имипенему.)
Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Грамотрицательные аэробы:
Аcinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Pseudomonas aeruginosa
(имипенем неактивен in vitro в отношении Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia и некоторых штаммов P. cepacia.)
Serratia spp., включая S. marcescens
Грамположительные анаэробы:
Bifidobacterium spp.
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides spp., включая В. fragilis
Fusobacterium spp.
Имипенем активен in vitro при значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) 4 мкг/мл и менее в отношении большинства (≥90%) из нижеследующих штаммов микроорганизмов; однако, клиническая безопасность и эффективность имипенема при в/м введении в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не была подтверждена в клинических исследованиях.
Грамположительные аэробы:
Bacillus spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Staphylococcus saprophyticus
Стрептококки группы С
Стрептококки группы G
Зеленящие стрептококки (группа Viridans)
Грамотрицательные аэробы:
Аeromonas hydrophila
Alcaligenes spp.
Capnocytophaga spp.
Haemophilus ducreyi
Neisseria gonorrhoeae включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы
Pasteurella spp.
Providencia stuartii
Грамотрицательные анаэробы:
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Prevotella melaninogenica
VeiIlonella spp.
Тесты in vitro свидетельствуют о синергидном взаимодействии имипенема и антибиотиков аминогликозидового ряда в отношении некоторых клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика:
После в/в введения раствора ТИЕНАМа (500 мг имипенема + 500 мг циластатина) время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме составляет 20 минут для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (Сmax) для имипенема достигает значений от 21 до 58 мкг/мл для имипенема и от 31 до 49 мкг/мл для циластатина. После введения ТИЕНАМа Cmax снижается до значения 1 мкг/мл и ниже в течение 4-6 часов.
Период полувыведения для каждого из компонентов составляет — 1 час. Связывание с белками плазмы составляют 20% для имипенема и 40% — для циластатина. Примерно 70% введенного в/в имипенема выводится почками в течение 10 часов. Концентрация антибиотика в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 часов после в/в введения ТИЕНАМа. Около 70% циластатина выводится почками в течение 10 часов после в/в введения препарата (500 мг имипенема + 500 мг циластатина).
При в/в введении ТИЕНАМа добровольцам с нормальной функцией почек через каждые 6 часов кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-75 лет с нормальной возрастной функцией почек) фармакокинетические параметры через 20 минут после однократного в/в введения 500 мг имипенема и 500 мг циластатина соответствовали параметрам у лиц с легкой степенью почечной недостаточности. После в/в введения ТИЕНАМа в дозе 1 грамм были определены следующие средние значения концентрации имипенема (измерения проводили через 1 час после введения) в следующих тканях и средах организма человека:

Ткань или среда Концентрация имипенема мкг/мл или мкг/г Диапазон
Стекловидное тело глазного яблока 3.4 (3.5 часа после введения) 2.88-3.6
Внутриглазная жидкость 2.99 (2 часа после введения) 2.4-3.9
Ткань легкого 5.6 (среднее значение) 3.5-15.5
Мокрота 2.1 -
Плевральная жидкость 22.0 -
Перитонеальная жидкость 23.9±5.3 (2 часа после введения) -
Желчь 5.3 (2.25 часа после введения) 4.6-6.0
Ликвор (без воспаления) 1.0 (4 часа после введения) 0.26-2.0
Ликвор (при воспалении) 2.6 (2 часа после введения) 0.5-5.5
Фаллопиевы трубы 13.6 -
Эндометрий 11.1 -
Миометрий 5.0 -
Костная ткань 2.6 0.4-5.4
Интерстициальная жидкость 16.4 10.0-22.6
Кожа 4.4 н/о
Соединительная ткань 4.4 н/о

ТИЕНАМ интенсивно выводится из организма с помощью процедуры гемодиализа, однако, целесообразность проведения этой процедуры в случае передозировки препарата пока не установлена.

Показания к применению:
ТИЕНАМ для в/в введения применяется при лечении тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. А также для эмпирической терапии инфекционного процесса еще до определения его бактериальных возбудителей.
ТИЕНАМ для в/в показан для лечения:
• Инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilius influenza, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• Инфекций мочевыводящих путей (осложненных и неосложненных), вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• Интраабдоминальных инфекций, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Гинекологических инфекций, вызванных Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, (стрептококки группы В), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp, Proteus spp, Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis.
• Бактериальной септицемии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций костей и суставов, вызванных Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекций кожи и мягких тканей, вызванных Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Инфекционного эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы);
• Для предупреждения послеоперационных инфекций у пациентов группы риска с высокой вероятностью развития послеоперационного инфекционного осложнения, а также у пациентов с высоким риском интраоперационного инфицирования в ходе хирургического вмешательства.

Противопоказания:
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.
• Дети до 3 месяцев.
• Дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).
• Пациенты с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м2.

С осторожностью:
• Псевдомембранозный колит.
• Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин/1,73 м2.
• Пациенты находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Применение препарата при беременности и в период лактации:
Исследований у беременных женщин не проводилось. ТИЕНАМ следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение ТИЕНАМа признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

Применение в педиатрической практике:
У детей старше 3-х месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.
Данных по эффективности и безопасности применения ТИЕНАМа для в/в введения у детей до 3-х месяцев и с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) недостаточно.

Применение у пожилых пациентов:
По данным клинических исследований эффективность и безопасность ТИЕНАМа при в/в введении у пожилых лиц старше 65 лет не отличается от таковых у лиц более молодого возраста. Однако, учитывая характерные для этой возрастной группы сниженные функции сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также наличие сопутствующих заболеваний и сопутствующей медикаментозной терапии, следует соблюдать осторожность в выборе дозы, придерживаясь нижних границ рекомендуемых доз. Целесообразно проводить мониторинг выделительной функции почек.

Способ применения и дозы:
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕ ДОЛЖНА ВВОДИТЬСЯ ВНУТРИМЫШЕЧНО.
В рекомендациях по дозировке ТИЕНАМа указано количество имипенема, подлежащего введению.
Расчет общей суточной дозы ТИЕНАМа должен основываться на степени тяжести инфекции и распределяться на несколько приемов в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов, функции почек и массы тела.
Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек:
Дозировки, приведенные в Таблице 1, рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1,73 м2) и массой тела ≥ 70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина ≤ 70 мл/мин/1,73 м2 (см. Таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг (см. Таблицу 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех больных, у которых масса значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.
Средняя терапевтическая суточная доза составляет 1-2 г имипенема, разделенной на 3-4 приема (см. Таблицу 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.
В случае инфекций, вызванных менее чувствительными микроорганизмами, суточная доза препарата для внутривенных инфузий может быть увеличена до максимальной - 4 г (имипенема) в день или 50 мг/кг в день в зависимости от того, какая доза будет меньше.
Каждая доза ТИЕНАМа для внутривенных инфузий, меньше или равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Каждая доза свыше 500 мг, должна вводиться внутривенно на протяжении 40-60 мин. Больным, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования ТИЕНАМа для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нормальной функцией почек и весом ≥ 70 кг*

Степень тяжести инфекции Доза имипенема, мг Перерыв между инфузиями Общая суточная доза
Легкая 250 мг 6 часов 1,0 г
средняя 500 мг 8 часов 1,5 г
1000 мг 12 часов 2,0 г
тяжелая (чувствительные возбудители) 500 мг 6 часов 2,0 г
тяжелая и/или угрожающая жизни, 1000 мг 8 часов 3,0 г
вызванная менее чувствительными микроорганизмами (в первую очередь некоторыми штаммами Р. aeruginosa) 1000 мг 6 часов 4,0 г

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

В связи с высокой антимикробной активностью ТИЕНАМа рекомендуется, чтобы его общая суточная доза не превышала 50 мг/кг или 4 г (имипенема)/день. Однако, больные муковисцидозом с нормальной почечной функцией, получали лечение ТИЕНАМом в дозе до 90 мг/кг в день, разделенной на несколько приемов, при этом общая доза не превышала 4 г (имипенема) в день.
ТИЕНАМ успешно применялся в монотерапии у онкологических больных с ослабленным иммунитетом в случае подтвержденных или предполагаемых инфекций, например сепсиса.
Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек:
Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:
• Основываясь на характеристиках инфекции выбрать из Таблицы 1 общую суточную дозу препарата.
• Из Таблицы 2 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (Таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента. (Для расчета времени инфузии см. Раздел "Лечение: Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек").

Таблица 2. Режим дозирования ТИЕНАМа для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нарушенной функцией почек и массой тела ≥ 70 кг*

Общая суточная доза имипенема, мг из Таблицы 1 Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
41-70 21-40 6-20
1,0 г в день по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов по 250 мг через 12 часов
1,5 г в день по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
2,0 г в день по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 12 часов
3,0 г вдень по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 12 часов
4,0 г в день по 750 мг через 8 часов по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 12 часов

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Таблица 3. Режим дозирования ТИЕНАМа для внутривенных инфузий взрослым пациентам с массой тела менее 70 кг

Максимальная суточная доза 1,0 г

Масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
≥71 41-70 21-40 6-20
≥70 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов по 250 мг через 12 часов
60 по 250 мг через 8 часов по 125 мг через 6 часов по 250 мг через 12 часов по 125 мг через 12 часов
50 по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов
40 по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов по 125 мг через 12 часов
30 по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 1,5 г

Масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
≥71 41-70 21-40 6-20
≥70 по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
60 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
50 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов по 250 мг через 12 часов
40 по 250 мг через 8 часов по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов
30 по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 2,0 г

Масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
≥71 41-70 21-40 6-20
≥70 по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 12 часов
60 по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
50 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
40 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов по 250 мг через 12 часов
30 по 250 мг через 8 часов по 125 мг через 6 часов по 125 мг через 8 часов по 125 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 3,0 г

Масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
≥71 41-70 21-40 6-20
≥70 по 1000 мг через 8 часов по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 12 часов
60 по 750 мг через 8 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 12 часов
50 по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 12 часов
40 по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов
30 по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов

Максимальная суточная доза 4,0 г

Масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
≥71 41-70 21-40 6-20
≥70 по 1000 мг через 6 часов по 750 мг через 8 часов по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 12 часов
60 по 1000 мг через 8 часов по 750 мг через 8 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 12 часов
50 по 750 мг через 8 часов по 500 мг через 6 часов по 500 мг через 8 часов по 500 мг через 12 часов
40 по 500 мг 6 часов через по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 12 часов
30 по 500 мг через 8 часов по 250 мг через 6 часов по 250 мг через 8 часов по 250 мг через 12 часов

При введении дозы в 500 мг пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м2 возможно увеличение риска развития судорог.
ТИЕНАМ не следует вводить внутривенно больным с клиренсом креатинина меньше 5 мл/мин/1,73 м2 за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии ТИЕНАМа будет проводиться гемодиализ.
Гемодиализ
При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м2, находящихся на гемодиализе, следует применять рекомендации по режиму дозирования ТИЕНАМа для пациентов с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м2 (см. Раздел "Лечение: Схема позирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек").
Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим ТИЕНАМ для внутривенных инфузий должен вводиться больным после гемодиализа и затем через 12-ти часовые интервалы с момента завершения процедуры. За больными, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение; назначение ТИЕНАМа больным, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог (см. Раздел "С осторожностью").
В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы рекомендовать ТИЕНАМ для внутривенных введений больным, находящимся на перитонеальном диализе.
Состояние почек у больных пожилого возраста не может быть в полной мере определено только на основании измерения уровня остаточного азота крови или креатинина. Для подбора дозировок таким больным рекомендуется определение клиренса креатинина.
Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов.
Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых ТИЕНАМ для внутривенных инфузий следует вводить в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через три часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например, при операциях на толстой и прямой кишке) следует вводить две дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 часов после вводного наркоза.
Схема дозирования для детей с 3-х месячного возраста:
Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:
• Дети с массой тела ≥ 40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.
• Дети старше 3-х месяцев с весом тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.
Приготовление раствора для внутривенных инфузий
ТИЕНАМ для внутривенных инфузий нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам.
ВНИМАНИЕ: Лекарственная форма ТИЕНАМа для внутривенных инфузий обладает химической несовместимостью с молочной кислотой (лактатом) и не должна готовиться на основе растворителей, ее содержащих. Однако внутривенно ТИЕНАМ может вводиться через ту же инфузионную систему, что и раствор, содержащий лактат.
Раствор ТИЕНАМа для внутривенных инфузий приготавливается в соответствии с инструкциями, представленными в Таблице 4. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Варианты окрашенности раствора от желтого до бесцветного не влияют на активность препарата.

Таблица 4. Приготовление раствора ТИЕНАМа для внутривенных инфузий.

Доза ТИЕНАМа для внутривенной инфузии (мг имипенема) Объем добавляемого растворителя (мл) Средняя концентрация в растворе ТИЕНАМа для внутривенной инфузии (мг/мл имипенема)
500 100 5

При использовании флакона с препаратом вместимостью 20 мл содержимое флакона необходимо предварительно растворить в 10 мл подходящего растворителя.
ПОЛУЧЕННЫЙ РАСТВОР НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ!
Раствор хорошо встряхивают, а затем переносят во флакон или контейнер с остальной частью растворителя (90 мл). Общий объем растворителя — 100 мл.
Для полного переноса препарата: во флакон вместимостью 20 мл добавляют 10 мл полученного ранее раствора. Полученный раствор хорошо встряхивают, затем оба полученных раствора объединяют.
Тщательно перемешивают полученный раствор.
Общий объем растворителя — 100 мл.
В Таблице 5 представлены данные по срокам использования раствора ТИЕНАМа для внутривенных инфузий, приготовленного на основе ряда инфузионных растворов и хранящегося при комнатной температуре или в холодильнике.

Таблица 5.
Растворитель Срок стабильности препарата
Комнатная температура (25° С ) Охлаждение (4° С)
Изотонический раствор натрия хлорида 4 часа 24 часа
5 % водный раствор декстрозы 4 часа 24 часа
10 % водный раствор декстрозы 4 часа 24 часа
5 % декстроза и 0,9% натрия хлорид 4 часа 24 часа
5 % декстроза и 0,45 % натрия хлорид 4 часа 24 часа
5 % декстроза и 0,225 % натрия хлорид 4 часа 24 часа
5 % декстроза и 0,15 % калия хлорид 4 часа 24 часа
Маннитол 5 % и 10 % 4 часа 24 часа

Побочное действие:
ТИЕНАМ обычно хорошо переносится. В ходе клинических исследований ТИЕНАМ показал такую же переносимость, как и цефазолин, цефалотин и цефотаксим. Побочные эффекты как, правило, не требуют прекращения терапии и обычно бывают маловыраженными и преходящими; тяжелые побочные эффекты встречаются редко.
Наиболее частыми побочными эффектами ТИЕНАМа являются:
Местные реакции
Флебит/тромбофлебит; боль в месте введения препарата; эритема в месте введения препарата; уплотнения вены в месте введения препарата; инфицирование в месте введения препарата.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Помимо тошноты, рвоты и диареи, клинически значимым является риск развития клостридиального псевдомембранозного колита (как и в случае применения других антибактериальных препаратов широкого спектра действия) (см. раздел «С осторожностью»), как во время, так и после завершения лечения. Другими возможными осложнениями в/в лечения являются геморрагический колит, гепатит (включая фульминантный), развитие печеночной недостаточности, желтуха, гастроэнтерит, глоссит, гипертрофия сосочков языка, боль в животе, пигментация зубов и языка, изжога, боль в горле, гиперсаливация.
Реакции со стороны центральной нервной системы
Энцефалопатия, тремор, спутанность сознания, миоклония, парестезии, вертиго, головная боль, психические расстройства, включая галлюцинации.
Реакции со стороны органов чувств
Снижение слуха, звон в ушах, извращение вкуса.
Реакции со стороны дыхательной системы
Чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция, боль в грудном отделе позвоночника.
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердцебиение, тахикардия.
Аллергические реакции
Сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз, цианоз, Синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), мульти формная эритема, лихорадка, в том числе и лекарственная, анафилактические реакции.
Другие — кандидоз.
Изменение лабораторных показателей
Кровь — панцитопения, угнетение функции красного ростка костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитов, моноцитоз, лимфоцитоз, увеличение количества базофилов, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, агранулоцитоз, увеличение протромбинового времени. У некоторых больных может быть отмечен положительный прямой тест Кумбса.
На фоне гранулоцитопении отмечали более частые эпизоды тошноты и рвоты во время в/в лечения ТИЕНАМом.
Ферменты печени — повышение сывороточных трансаминаз, билирубина и/или сывороточной щелочной фосфатазы, а также уровня липопротеинов низкой плотности.
Выделительная система — олигурия/анурия, полиурия, протеинурия, эритроцит-, лейкоцит- и цилиндрурия, повышение концентрации билирубина и изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Повышение сывороточной концентрации мочевины и креатинина, острая почечная недостаточность (редко). Роль ТИЕНАМа в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.
Электролитный баланс — снижение сывороточной концентрации натрия и хлора, повышение концентрации калия.

Передозировка:
В случае передозировки ТИЕНАМа рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Специальной информации по лечению передозировки ТИЕНАМа нет.
Имипенем — циластатин натрия выводится при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и ТИЕНАМ для внутривенных инфузий, наблюдали генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Одновременное введение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения ТИЕНАМа, в связи с чем введение пробенецида в период лечения антибиотиком не рекомендуется.
Введение ТИЕНАМа сопровождается снижением сывороточной концентрации вальпроевой кислоты с ассоциированным риском повышения судорожной активности (зарегистрированные в клинической практике случаи), поэтому в период лечения ТИЕНАМом рекомендуется мониторинг сывороточной концентрации вальпроевой кислоты.
ТИЕНАМ не следует смешивать в одном шприце с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное — изолированное введение с другими антибиотиками (аминогликозидами).

Особые указания:
Внутривенный путь введения препарата ТИЕНАМ предпочтительнее использовать на начальных этапах лечения бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжелых или угрожающих жизни инфекций, в том числе инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае значительных физиологических нарушений, например, шока.
Лекарственная форма ТИЕНАМа 500 мг для внутривенных инфузий содержит 37,5 мг натрия (1.6 мэкв).
На фоне лечения ТИЕНАМом могут развиваться жизнеугрожающие состояния, требующие особого внимания медперсонала и обеспечения возможности оказания неотложной медицинской помощи. К таким состояниям отнесены тяжелые анафилаксии, судороги и тяжелые клинические формы псевдомембранозного колита клостридиальной этиологии (C. difficile). (см. раздел «С осторожностью», «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к ТИЕНАМу в процессе лечения. Поэтому в процессе лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.
С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности ТИЕНАМа в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.
Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении ТИЕНАМа и других бета-лактамных антибиотиков - пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства антибиотиков группы бета-лактамов сообщалось о возможности развития при их использовании тяжелых реакций (включая анафилаксию). Развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи обусловлено агрессивным ростом популяции С. difficile в условиях подавления нормофлоры в толстой кишке с накоплением продуцируемых микроорганизмом токсинов А и В. Штаммы, способные к гиперпродукции токсинов, вызывают наиболее тяжелые случаи, рефрактерные к любой антибактериальной терапии и иногда требующие колэктомии. Поэтому при возникновении у пациента диареи на фоне лечения ТИЕНАМом следует прежде всего исключить С. difficile-ассоциированную этиологию, имея ввиду описанные в клинической практике поздние (через 2 месяца после завершения антибактериальной терапии) случаи развития этого осложнения. В случае подозрения/подтверждения C. difficile-ассоциированной диареи, возможно, потребуется отмена ТИЕНАМа с одновременным назначением терапии для поддержания водно-электролитного баланса, параметров белкового обмена, подавления инфекции С. difficile, а также консультация хирурга.

ФОРМА ВЫПУСКА
Порошок для приготовления раствора для инфузий (500 мг + 500 мг).
Для флаконов вместимостью 115 мл
По 500 мг имипенема, 500 мг циластатина натрия и 20 мг натрия гидрокарбоната во флакон из стекла Типа III или Типа I по Ев.Ф., укупоренный резиновой пробкой (по Ев.Ф.), и обжатый алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой «флипп-офф». Этикетка первичной упаковки имеет удлинение с прорезью (для удобства пользования флаконом при введении инфузий). По 5 флаконов в коробку картонную в комплекте с равным количеством соединительных трубок и инструкцией по применению.
Для флаконов вместимостью 20 мл
По 500 мг имипенема, 500 мг циластатина натрия и 20 мг натрия гидрокарбоната во флакон из стекла Типа I по Ев.Ф., укупоренный резиновой пробкой (по Ев.Ф.), и обжатый алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой «флипп-офф». По 10 флаконов с инструкцией по применению в поддон пластиковый обтянутый пленкой п/э или по 25 флаконов в пластиковом ячейковом поддоне с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска:
По рецепту.

ВЛАДЕЛЕЦ РУ:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Произведено:
1. Неофармед С.п.А., Италия
Neopharmed S.р.А., Italy
Via Pordoi 18, 20021 Baranzate di Bollate, Milano, Italy
2. Мерк Шарп и Доум Корп., США
Merck Sharp & Dohme Corp., USA
2778 South East Side Highway, Elkton, Virginia 22827, USA
Выпускающий контроль качества:
1. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp & Dohme В.V., the Netherlands
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
2. ЗАО «ОРТАТ», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, м/р-н Харитоново

ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:
ООО "МСД Фармасьютикалс"
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94
или
ЗАО «Р-Фарм»
123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корпус 1
тел.: (495) 956-79-37
факс: (495) 956-79-38
E-mail: [email protected]