ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Цисплатин-РОНЦ® (Cisplatin-RONC®)

Регистрационный номер: ЛП 002388-280214
Торговое название препарата: Цисплатин-РОНЦ®
Международное непатентованное название (MHH): цисплатин (cisplatin)
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав
1 мл концентрата содержит:
активное вещество: цисплатин — 0,5 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9,0 мг;
кислота хлористоводородная до рН 3,3-5 5;
вода для инъекций — до требуемого объема
1 мл концентрата содержит:
активное вещество: цисплатин — 1,0 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 12,0 мг;
кислота хлористоводородная до рН 3,3-5,5;
вода для инъекций — до требуемого объема

Описание: Прозрачный от бесцветного до светло-желтого раствор
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код АТХ: L01XA01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток, при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.
Фармакокинетика
Препарат связывается с белками крови (альбуминами, гамма-глобулином, трансферрином) на 90 % и с клеточными элементами плазмы (в т.ч. с эритроцитами). Быстро метаболизируется путем неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.
После быстрой внутривенной (в/в) инфузии (15 мин — 1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6-24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения.
Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.
После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м² период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1. Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90 % общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства. Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2-72 часа у здоровых людей, и 1-240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизмененном виде. Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у больного. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.
Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.

Показания к применению

Цисплатин широко применяется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:
— герминогенные опухоли женщин и мужчин;
— рак яичников и яичка;
— рак мочевого пузыря;
— плоскоклеточный рак головы и шеи.
— рак легкого;
— рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией)
Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:
— остеосаркомы;
— меланома;
— нейробластома;
— рак пищевода.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата;
• нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• нарушения слуха;
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью

Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа), грибковой и бактериальной этиологии; гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом); нефроуролитиаз, угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне лучевой и химиотерапии); полиневрит.

Способ применения и дозы

Цисплатин-РОНЦ® вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.
Цисплатин-РОНЦ® может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии.
Цисплатин-РОНЦ® вводится внутривенно, а также, при показаниях, в плевральную и брюшную полости.
С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/час) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. За 8-12 часов до применения цисплатина в виде в/в инфузии вводят до 2-х литров жидкости (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы). После введения цисплатина дополнительно вводят 400 мл 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, рекомендуется применение осмотических диуретиков (в том числе маннитола).
Обычно Цисплатин-РОНЦ® детям и взрослым в монотерапии и в сочетании с другими химиопрепаратами вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3-4 недели или в дозе 15-20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней, каждые 3-4 недели.
Для лечения рака шейки матки в сочетании с лучевой терапией рекомендуемая доза цисплатина составляет 40 мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 6 недель.
Доза должна быть уменьшена у больных с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек.
Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий
Необходимое количество препарата Цисплатин-РОНЦ® разбавляют в 1-2 литрах 0,9 % раствора натрия хлорида.
Не использовать для разведения препарата Цисплатин-РОНЦ® раствор декстрозы.
Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, при приготовлении и при введении препарата Цисплатин-РОНЦ® не следует использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.
Начинать введение раствора следует сразу после его приготовления.
Раствор Цисплатин-РОНЦ® не следует смешивать с другими растворами и лекарственными препаратами.
Инфузию следует завершить в течение 24 ч после приготовления раствора.
Беременные женщины не должны работать с Цисплатин-РОНЦ®.

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия. Миелосупрессия наблюдается очень часто, однако, в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдаются примерно на 18-23 день после введения препарата; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться гемолитическая анемия (положительная проба Кумбса).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, икота, боль в области живота, диарея, десневая линия платины, транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.
Тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются почти у всех больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины/азота мочевины, мочевой кислоты, снижение клиренса креатинина. Нарушение функции почек, которое сопровождается повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы. Нефротоксичность носит кумулятивный характер. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах цисплатина.
Со стороны водно-электролитного обмена: гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной возбудимостью, судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Гипонатриемия обычно обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона. Очень редко наблюдается увеличение содержание железа в сыворотке крови.
Со стороны нервной системы: головокружение, периферические нейропатии, миастенический синдром, судороги.
Периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться судороги, невнятная речь, потеря вкуса и потеря памяти. Сообщалось о развитии симптома Лермитта, миелопатии позвоночного столба, нейропатии вегетативной нервной системы, обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Со стороны органа слуха и равновесия: ототоксичность (развивается у 10-30 % пациентов, в основном при применении высоких доз — односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха вплоть до одно- или двусторонней потери слуха в пределах частот 4-8 тыс. Гц). Поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат. У детей вероятность возникновения ототоксичности выше, чем у взрослых.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения и цветовосприятия, в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, пигментация сетчатки. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.
Со стороны сердечнососудистой системы: аритмия, брадикардия, тахикардия, редко — инфаркт миокарда, очень редко — внезапная остановка сердца; тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), синдром Рейно, цереброваскулярные нарушения, геморрагический или ишемический инсульт.
Со стороны органов дыхания: одышка, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии.
Со стороны кожи и кожных придатков: кожная сыпь, алопеция
Со стороны иммунной системы: иногда отмечаются анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, свистящего дыхания, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения препарата. В редких случаях могут наблюдаться крапивница, макулезно-папулезная кожная сыпь, аллергический зуд.
Местные реакции: флебит в месте инъекции; при попадании препарата под кожу возможно развитие эритемы, болезненности, отека, фиброза, воспаления подкожной клетчатки и некроза окружающих тканей.
Прочие: астения, общее недомогание, лихорадка, гиперхолестеринемия, повышение концентрации амилазы в сыворотке крови, присоединение вторичных инфекций, сепсис. Редко — развитие острого лейкоза. Отмечены случаи аменореи, нарушения сперматогенеза, азооспермии и гинекомастии.

Передозировка

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.
Антидот к цисплатину не известен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с аминогликозидами (гентамицин, канамицин, стрептомицин) или с другими потенциально нефротоксичными (например, амфотерицин В) и ототоксичными препаратами (например, «петлевые» диуретики) может потенцировать его нейротоксическое и ототоксическое действие.
"Петлевые" диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.
Сочетанное применение с антигистаминными средствами, фенотиазинами, тиоксантенами может маскировать симптомы ототоксического действия цисплатина.
Цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.
У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений.
Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. Первичное назначение фенитоина на фоне терапии цисплатином не рекомендуется.
Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с чем, при одновременном применении с урикозурическими противоподагрическими лекарственными средствами, такими как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции доз этих препаратов.
Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.
Одновременное применение цисплатина с препаратами, угнетающими функцию костного мозга, или с лучевой терапией может усилиться миелосупрессия.
При введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 33 %, при этом наблюдается более выраженная миелосупрессия, в связи с чем, цисплатин рекомендуется вводить после паклитаксела.
При одновременном применении цисплатина, алтретамина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.
При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.
При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать уровни лития.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Особые указания

• Введение Цисплатина-РОНЦ® следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении Цисплатином-РОНЦ® обязателен.
• До начала терапии, во время ее проведения (еженедельно) и по ее окончании необходимо контролировать функцию почек, печени, гематопоэтическую функцию (количество клеток красного и белого ростка крови и тромбоцитов) и концентрацию электролитов в сыворотке крови (кальций, натрий, калий, магний)
• Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется во время лечения цисплатином и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания использовать надежные методы контрацепции.
• В процессе лечения цисплатином необходимо периодически проводить общий анализ крови с определением содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, почечных и печеночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.
• Повторные курсы проводятся при концентрации в сыворотке крови креатинина менее 130 мкмоль/л (<1,5 мг/дл), мочевины менее 9 ммоль/л (азота мочевины <25 мг/дл) и содержании в периферической крови тромбоцитов более 100000/мкл, нейтрофилов — более 1500/мкл.
• Для предупреждения тошноты и рвоты применяют метоклопрамид, ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и другие антиэметические средства.
• Больные на фоне лечения цисплатином периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.
• Перед началом терапии и во время лечения следует проводить аудиометрию. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция доз или отмена терапии.
• При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии, снижения артериального давления следует применить эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты.
• При применении Цисплатина-РОНЦ® должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.
• В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении Цисплатина-РОНЦ® у больных могут возникнуть головокружение, нарушения зрения и цветовосприятия, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл
По 20 мл, 50 мл или 100 мл во флаконах темного стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.
По 1 флакону в картонной пачке с инструкцией по применению.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1,0 мг/мл
По 10 мл, 20 мл или 50 мл во флаконах темного стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.
По 1 флакону в картонной пачке с инструкцией по применению.

Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Готовый раствор должен быть использован сразу же после приготовления.

Условия хранения
При температуре от 15 до 25 °С в сухом защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не замораживать.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Филиал "Наукопрофи" ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН,
115478, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 18
тел./факс: (499) 324-14-34

Организация, принимающая претензии
Филиал "Наукопрофи" ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН,
115478, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 18
тел./факс: (499) 324-14-34