Описание действующего вещества Летрозол/ Letrozolum.

Формула: C17H11N5, химическое название: 4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-илметилен)дибензонитрил.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие. Летрозол конкурентно связывается с субъединицей ароматазы (простетическая часть (гем) цитохрома P450) и избирательно ингибирует ароматазу, которая участвует в образовании эстрадиола и эстрона из андрогенов, угнетает тканевой синтез (в тканях опухоли в периферических тканях) эстрогенов и устраняет их стимулирующее действие на опухоль. В постменопаузном периоде у женщин эстрогены образуются в основном с участием фермента ароматазы, превращающего надпочечниковые андрогены (в первую очередь, тестостерон и андростендион) в эстрадиол и эстрон. Прием 0,1 - 5 мг летрозола каждый день приводит к уменьшению содержания эстрона, эстрона сульфата, эстрадиола в сыворотке крови на 75 - 95% от исходной концентрации. Супрессия продукции эстрогенов устанавливается на весь период лечения. При использовании летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг не наблюдается нарушений продукции надпочечниковых стероидных гормонов, тест с адренокортикотропным гормоном не выявляет нарушений образования кортизола или альдостерона. Не требуется дополнительного назначения минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Блокада образования эстрогенов не ведет к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. При использовании летрозола изменений уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови, изменений липидного профиля, изменений функции щитовидной железы, повышения частоты инсультов и инфарктов миокарда не отмечено.
Летрозол при приеме внутрь полностью всасывается. Биодоступность составляет около 100%. Пища незначительно снижает скорость всасывания. Максимальная концентрация летрозола в крови достигается через 1 час при приеме препарата натощак и составляет 129 ± 20,3 нмоль/л и через 2 часа при приеме с пищей и составляет 98,7 ± 18,6 нмоль/л, но при оценке площади под кривой концентрация - время степень всасывания летрозола не изменяется. Эти результаты не имеют клинического значения, поэтому летрозол можно принимать вне зависимости от приема пищи. Летрозол на 60% связывается с белками (в основном (на 55%) с альбумином), накапливается в эритроцитах (концентрация в эритроцитах составляет примерно 80% от концентрации препарата в сыворотке крови). Равновесная концентрация достигается примерно через 2 – 6 недель при использовании средних терапевтических доз. Объем распределения составляет 1,87 ± 0,47 л/кг. Фармакокинетика летрозола имеет нелинейный характер. Летрозол метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP2А6 и CYP3А4 цитохрома Р450, при этом образуются неактивные метаболиты (карбиноловое соединение и другие). Период полувыведения составляет примерно 2 суток. Не кумулирует при длительном приеме. Летрозол выводится в виде метаболитов в основном почками и в меньшей степени кишечником. Параметры фармакокинетики летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности (клиренс креатинина более 10 мл/мин) параметры фармакокинетики летрозола не изменяются. При умеренном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой концентрация - время увеличиваются на 37%, но все же остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц с нормальной функцией печени. При тяжелом нарушении функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и циррозе печени значение площади под кривой концентрация - время увеличивается на 95 % и период полувыведения возрастает на 187 %. Но, учитывая хорошую переносимость высоких доз летрозола (5 - 10 мг в сутки), в этих случаях в изменении дозы летрозола нет необходимости.
На фоне приема летрозола слабо возрастает частота остеопороза. Но частота переломов костей у больных, которые принимают летрозол, остается такой же, что и у здоровых людей этого же возраста.
Адъювантное лечение летрозолом ранних стадий рака молочной железы увеличивает выживаемость в течение 5 лет без признаков заболевания, снижает риск рецидивов и риск развития вторичных опухолей. Продленное адъювантное лечение летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков болезни в группе пациентов, которые принимали летрозол, было отмечено независимо от вовлеченности в заболевание лимфатических узлов. Смертность пациенток с вовлечением в заболевание лимфатических узлов снижается на 40% при лечении летрозолом.
Летрозол у женщин в постменопаузе считается альтернативой тамоксифену и используется при неэффективности тамоксифена (или торемифена). Снижение содержания эстрогенов в сыворотке крови (примерно на 85% исходной концентрации), вызванное длительным приемом летрозола, при распространенном раке молочной железы у женщин старше 50 лет с достаточным и неизвестным количеством эстрогеновых рецепторов ведет к частичной или полной регрессии опухоли в 23% случаях, снижению числа рецидивов и летальности.

Показания

Распространенный гормонозависимый рак молочной железы, главным образом у женщин в постменопаузальном периоде, включая при устойчивости к лечению антиэстрогенами; распространенный рак молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (вызван искусственно или естественный), которые получали предшествующее лечение антиэстрогенами; ранние стадии рака молочной железы, который экспрессирует рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе, как адъювантная терапия; ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде после завершения стандартного адъювантного лечения тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии.

Способ применения летрозола и дозы

Летрозол принимается внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки по 2,5 мг каждый день, длительным курсом (5 – 10 лет и дольше). При прогрессировании заболевания прием летрозола прекращают. У больных с метастазирующей опухолью или заболеванием на последней стадии, прием летрозола продолжают пока выражено прогрессирование опухоли. Коррекции летрозола не требуется у пациенток пожилого возраста. Также коррекция дозы не требуется при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина более 10 мл/мин). Но пациентки с тяжелым нарушением функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
До начала лечения желательно изучить эстрогенрецепторный статус пациента. Целесообразность использования препарата у больных без поражения лимфатических узлов определяется индивидуально: учитываются возраст, размер опухоли, степень злокачественности, наличие рецепторов эстрогенов. Пациентки с тяжелым нарушением функционального состояния печени должны быть под постоянным наблюдением. Учитывая возможность наступления беременности, женщинам в раннем постменопаузальном и перименопаузальном периоде при лечении летрозолом следует применять надежные способы контрацепции, пока не установится стабильный постменопаузальный гормональный статус. Во время терапии летрозолом возможны побочные реакции (слабость, головокружение и другие), которые могут влиять на способность выполнения потенциально опасной деятельности, при которой необходимы повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций реакции (включая вождения автотранспорта); в этом случае от такой деятельности необходимо отказаться.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, период лактации, беременность, предменопаузный период, эндокринный статус, который характерен для репродуктивного периода, выраженные нарушения функционального состояния почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Нет данных.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование летрозола противопоказано при беременности. На время терапии летрозолом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия летрозола

Система пищеварения: тошнота, диспепсия, рвота, запор, боли в животе, диарея, сухость во рту, стоматит, изменение аппетита, повышение активности ферментов печени.
Нервная система и органы чувств: головокружение, головная боль, депрессия, нервозность, тревога, раздражительность, бессонница, сонливость, ухудшение памяти, парестезия, дизестезия, гипестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, нарушения вкусового восприятия и ощущений, катаракта, затуманивание зрения, раздражение глаз.
Кровь и система кровообращения: лейкопения, ощущение сердцебиения, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, тахикардия, тромбоэмболия, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда), тромбоз артерий, эмболия легочной артерии, инсульт.
Дыхательная система: кашель, одышка.
Кожа и кожные придатки: алопеция, истончение волос, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания), сухость кожи, кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции, ангионевротический отек.
Скелетно-мышечная система: артралгия, боли в костях, миалгия, переломы костей, остеопороз, артрит.
Мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание, вагинальные кровотечения, сухость влагалища, выделения из влагалища, боль в молочных железах.
Прочие: приступообразные ощущения жара (приливы), астения, повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, периферические отеки, изменение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, жажда, гипертермия (пирексия), генерализованные отеки, сухость слизистых оболочек, боли в опухолевых очагах.

Взаимодействие летрозола с другими веществами

Использование лапатиниба вместе с летрозолом не влияет на параметры фармакокинетики летрозола. При совместном применении летрозола с варфарином не наблюдалось клинически значимых взаимодействий. При совместном применении летрозола с циметидином не наблюдалось клинически значимых взаимодействий. Отсутствует клинический опыт по использованию летрозола вместе с другими противоопухолевыми препаратами. Летрозол in vitro подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2С19 (умеренно) и CYP2A6. Изофермент CYP2А6 существенной роли в метаболизме препаратов не играет. Летрозол в концентрациях, которые в 100 раз больше равновесных концентраций в плазме, in vitro существенно не подавляет метаболизм диазепама (является субстратом изофермента CYP2C19). Поэтому с изоферментом CYP2С19 клинически значимые взаимодействия будут маловероятными. Однако, необходима осторожность при одновременном использовании летрозола и препаратов, которые метаболизируются преимущественно с участием изоферментов CYP2С19 и CYP2А6 и имеют узкий терапевтический индекс.

Передозировка

Есть только отдельные сообщения о передозировке летрозолом. Не известны какие-либо специфические методы терапии передозировки. При передозировке показано поддерживающее и симптоматическое лечение. Летрозол выводится при гемодиализе.

Торговые названия препаратов с действующим веществом летрозол