Описание действующего вещества Алоглиптин / Alogliptinum.

Формула: C18H21N5O2, химическое название: 2-[[6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксопиримидин-1-ил]метил]бензонитрил (и в виде бензоата).
Фармакологическая группа: метаболики/ гипогликемические синтетические и другие средства.
Фармакологическое действие: гипогликемическое.

Фармакологические свойства

Алоглиптина бензоат представляет собой кристаллический порошок почти белого цвета или белого, который содержит в аминопиперидиновом фрагменте один асимметричный атом углерода. Алоглиптина бензоат очень слабо растворим в изопропилацетате и октаноле, слабо растворим в этаноле, умеренно растворим в метаноле и воде, растворим в диметилсульфоксиде. Молекулярная масса алоглиптина бензоата составляет 461,51 Дальтон (атомная единица массы). Алоглиптин является высокоизбирательным и сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-4. Селективность алоглиптина в отношении дипептидилпептидазы-4 более чем в 10000 раз выше его действия в отношении других родственных ферментов, в том числе дипептидилпептидаза-8, дипептидилпептидаза-9. Дипептидилпептидаза-4 является основным ферментом, который принимает участие в быстром разрушении гормонов, относящихся к семейству инкретинов (включая глюкагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Гормоны, относящиеся к семейству инкретинов, выделяются в кишечнике, их содержание возрастает в ответ на прием пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид повышают продукцию инсулина и его выделение бета-клетками поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также угнетает выделение глюкагона и снижает образование глюкозы в печени. Поэтому, увеличивая содержание гормонов, относящихся к семейству инкретинов, алоглиптин повышает глюкозозависимое выделение инсулина и снижает секрецию глюкагона при повышенном уровне глюкозы в сыворотке крови. У больных с сахарным диабетом второго типа с гипергликемией данные изменения выделения инсулина и глюкагона снижают уровни гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак и после приема пищи.
Параметры фармакокинетики алоглиптина схожи у пациентов с сахарным диабетом второго типа и у здоровых людей. Абсолютная биодоступность алоглиптина равна примерно 100 %. Совместный прием алоглиптина с пищей, которая содержит большое количество жиров, не оказывал воздействия на площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина, поэтому лекарственный препарат можно принимать независимо от приема пищи. У здоровых людей после однократного приема внутрь алоглиптина в дозе до 800 мг отмечается быстрое всасывание лекарственного препарата с достижением средней максимальной концентрации в интервале от 1 до 2 часов после приема. Клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного применения не наблюдалось ни у здоровых людей, ни у больных с сахарным диабетом второго типа. При однократном приеме лекарственного препарата в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг пропорционально возрастает площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина среди пациентов является небольшим (17 %). Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время (не ограниченная промежутком времени) алоглиптина после однократного применения была схожа с площадью под фармакокинетической кривой концентрация — время (в течение суток) алоглиптина после приема одинаковой дозы лекарственного препарата один раз в сутки в течение шести дней, что указывает на отсутствие временной зависимости в фармакокинетике алоглиптина при многократном приеме. При однократном внутривенном введении лекарственного препарата в дозе 12,5 мг у здоровых людей объем распределения алоглиптина в терминальной фазе составлял 417 литров, что свидетельствует о том, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. С белками сыворотки крови алоглиптин связывается приблизительно на 20 — 30 %. Алоглиптин интенсивно не метаболизируется, 60 — 70 % алоглиптина выводится из организма почками в неизмененном виде. После приема внутрь алоглиптина, меченного радиоактивным углеродом, были выявлены два основных метаболита: N-ацетилированный алоглиптин (менее 6 % исходного вещества) и N-деметилированный алоглиптин (менее 1 % исходного вещества). N-ацетилированный алоглиптин не проявляет ингибирующую активность по отношению к дипептидилпептидазе-4 или другим дипептидилпептидазным ферментам. N-деметилированный алоглиптин является активным метаболитом и высокоизбирательным ингибитором дипептидилпептидазы-4, который похож по действию с самим алоглиптином. В исследованиях in vitro установлено, что изоферменты системы цитохрома P-450 CYP3A4 и CYP2D6 принимают участие в ограниченном метаболизме алоглиптина. Также в исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не индуцирует изоферменты системы цитохрома P-450 CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9 и и не ингибирует изоферменты системы цитохрома P-450 CYP2B6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 в концентрациях, которые достигаются при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать изофермент системы цитохрома P-450 CYP3A4, но в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует изофермент системы цитохрома P-450 CYP3A4. Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических катионов человека второго типа, а также почечные транспортеры органических анионов человека первого и третьего типов. Алоглиптин находится в основном в виде (R)-энантиомера (более 99 %). В условиях in vivo алоглиптин вообще не подвергается или в небольших количествах подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер алоглиптина не определяется при приеме лекарственного препарата в терапевтических дозах. При приеме внутрь алоглиптина, меченного радиоактивным углеродом, 76 % общей радиоактивности выводилось почками, 13 % общей радиоактивности выводилось кишечником. Средний почечный клиренс алоглиптина равен 170 мл/мин, что выше средней скорости клубочковой фильтрации (приблизительно 120 мл/мин), поэтому можно предположить, что алоглиптин частично выводится путем активной почечной экскреции. Средний конечный период полувыведения алоглиптина равен примерно 21 час.
Отсутствуют клинические данные об использовании алоглиптина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов со средней печеночной недостаточностью площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальная концентрация алоглиптина снижаются соответственно примерно на 10 и 8 % при сравнении с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени; данные изменения являются клинически не значимыми, поэтому не требуется коррекции дозы лекарственного препарата у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
У больных с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности было проведено исследование алоглиптина при применении в дозе 50 мг в сутки. В соответствии с формулой Кокрофта-Голта пациенты в исследовании были разделены на четыре группы: первая, пациенты с легкой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от 50 до 80 мл/мин); вторая, пациенты со средней почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин); третья, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин); четвертая, пациенты с терминальной хронической почечной недостаточностью, которые нуждаются в гемодиализе. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина у больных с легкой почечной недостаточностью возрастала примерно в 1,7 раза при сравнении с контрольной группой пациентов, однако это увеличение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому не требуется коррекции дозы лекарственного препарата у данных пациентов. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина у больных со средней почечной недостаточностью возрастала примерно в 2 раза при сравнении с контрольной группой пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести необходима коррекция дозы лекарственного препарата, чтобы достичь терапевтической плазменной концентрации алоглиптина, сходной с таковой у людей с нормальным функциональным состоянием почек. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время алоглиптина у больных с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью возрастала примерно в 4 раза при сравнении с контрольной группой пациентов. Больным с терминальной почечной недостаточностью проводился сеанс гемодиализа сразу же после применения алоглиптина, при этом приблизительно 7 % дозы лекарственного препарата удалялось из организма в течение трех часового сеанса диализа. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой или терминальной (требующей проведения гемодиализа) почечной недостаточностью.
Фармакокинетика алоглиптина у пациентов до 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст (в диапазоне от 65 лет до 81 года), масса тела, раса, пол не оказывали клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики алоглиптина, поэтому коррекции дозы лекарственного препарата, в зависимости от данных факторов, не требуется.

Показания

Сахарный диабет второго типа для улучшения гликемического контроля в случае неэффективности физических нагрузок и диетотерапии у взрослых пациентов в виде монотерапии, совместно с другими пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами или инсулином.

Способ применения алоглиптина и дозы

Алоглиптин принимается внутрь. Алоглиптин может приниматься вне зависимости от приема пищи. Таблетки алоглиптина необходимо проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.
Рекомендуемая доза алоглиптина составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к производным сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, метформину, инсулину, а также в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.
При пропуске приема очередной дозы алоглиптина лекарственный препарата необходимо принять как можно скорее, но недопустимо применение двойной дозы алоглиптина в один и тот же день.
При назначении алоглиптина в дополнение к тиазолидиндиону или метформину дозу последних лекарственных средств необходимо оставить без изменения.
При совместном использовании алоглиптина с инсулином или производным сульфонилмочевины дозу последних лекарственных средств целесообразно снизить, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии.
Необходимо соблюдать осторожность при применении трехкомпонентной комбинации алоглиптина с тиазолидиндионом и метформином в связи с риском развития гипогликемии. При развитии гипогликемии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы тиазолидиндиона или метформина. Окончательно не установлены безопасность и эффективность алоглиптина при применении в составе тройной комбинации с производным сульфонилмочевины и метформином.
Не требуется коррекции дозы алоглиптина у пожилых пациентов (старше 65 лет). Но необходимо особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина из-за возможного снижения функции почек у данной категории пациентов. Из общего количества пациентов (9052 человек) в клинических исследованиях эффективности и безопасности алоглиптина 2257 человек (24,9 %) были в возрасте 65 лет и старше и 386 человек (4,3 %) были в возрасте 75 лет и старше. Не выявлено различий в эффективности или безопасности у молодых пациентов и больных в возрасте 65 лет и старше. Хотя данный клинический опыт не выявил различий между пациентами пожилого и молодого возраста, нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов.
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от более 50 до 80 мл/мин) не требуется коррекции дозы алоглиптина. У больных со средней степенью тяжести почечной недостаточности (при клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин) доза алоглиптина составляет 12,5 мг один раз в сутки. Алоглиптин не должен использоваться у больных с тяжелой и терминальной (нуждающихся в гемодиализе) почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин). Применение алоглиптина не изучалось у больных, которые проходят перитонеальный диализ. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо оценивать функциональное состояние почек до начала применения алоглиптина и периодически во время лечения.
Не требуется коррекции дозы алоглиптина у больных с легкой и средней печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение алоглиптина не изучалось у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому лекарственный препарат не должен использоваться у данной категории пациентов.
Для снижения риска развития гипогликемии необходимо снижение дозы инсулина, производных сульфонилмочевины, комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при совместном использовании с алоглиптином.
Не исследовались безопасность и эффективность использования алоглиптина совместно с аналогами глюкагоноподобного пептида, ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы второго типа или в составе тройной комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином.
В связи с тем, что больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести необходимо проводить коррекцию дозы алоглиптина, а пациентам с тяжелой и терминальной (нуждающихся в гемодиализе) почечной недостаточностью прием алоглиптина противопоказан, то следует оценивать функционального состояние почек до начала и периодически во время применения алоглиптина. Ограничен опыт использования алоглиптина у больных, которые находятся на гемодиализе. Алоглиптин не должен использоваться у пациентов с тяжелой и терминальной (нуждающихся в гемодиализе) почечной недостаточностью. Применение алоглиптина не изучалось у пациентов, которые проходят перитонеальный диализ.
В начале клинического исследования алоглиптина у пациентов с сахарным диабетом второго типа в общей сложности у 602 больных было выявлено умеренное нарушение функционального состояния почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации составила от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2) и 4 пациентов было выявлено тяжелое нарушение функционального состояния почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации составила менее 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации составила менее 15 мл/мин/1,73 м2). Уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) обычно было схожим в этих подгруппах больных. Общая частота развития неблагоприятных явлений в целом была схожей между подгруппами больных, которые получали алоглиптин или плацебо. В испытании EXAMINE у больных с диабетом второго типа с высоким риском сердечно-сосудистым осложнений у 694 больных было умеренное нарушение функционального состояния почек и 78 больных было тяжелое нарушение функционального состояния почек или терминальная стадия почечной недостаточности в исходном состоянии. Общая частота побочных явлений, серьезных побочных явлений и побочных явлений, которые привели к отмене лекарственного препарата, обычно была схожей между группами терапии.
Использование ингибиторов дипептидилпептидазы-4 связано с возможным риском развития острого панкреатита. В общем анализе 13 клинических исследований использования алоглиптина в дозе 25 мг в сутки, 12,5 мг в сутки, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила в каждой группе соответственно 2, 1, 1, 0 случаев на 1000 пациенто-лет. Частота выявления острого панкреатита у больных, которые принимали алоглиптин или плацебо, в исследовании сердечно-сосудистых исходов составила соответственно 3, 2 случая на 1000 пациенто-лет. Пациентов необходимо проинформировать о характерных симптомах и признаках острого панкреатита (сильная стойкая боль в животе, которая может иррадиировать в спину) перед началом применения алоглиптина. При подозрении на острый панкреатит применение алоглиптина прекращают, а в случае подтверждения острого панкреатита использование алоглиптина не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе необходимо соблюдать осторожность при применении алоглиптина, так как отсутствуют данные о том, что имеется ли повышенный риск развития острого панкреатита на фоне применения алоглиптина у больных, которые имеют панкреатит в анамнезе.
О развитии острого панкреатита при применении алоглиптина сообщалось в постмаркетинговый период и в рандомизированных клинических исследованиях. В исследованиях, которые проводились под контролем значения гликемии у больных с сахарным диабетом второго типа, о развитии острого панкреатита сообщалось у 6 больных (0,2 %), которые получали 25 мг алоглиптина и у 2 больных (менее 0,1 %), которые получали плацебо или препарат сравнения. В исследовании EXAMINE (воздействие алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом второго типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений) о развитии острого панкреатита сообщалось у 10 больных (0,4 %), которые получали алоглиптин, и у 7 больных (0,3 %), которые получали плацебо. Нет информации о том, что подвергаются ли большему риску развития панкреатита больные, которые имеют панкреатит в анамнезе, при применении алоглиптина. После начала лечения алоглиптином следует тщательно контролировать пациентов для выявления симптомов и признаков панкреатита. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить применение алоглиптина и принять необходимые терапевтические меры.
В исследовании EXAMINE у пациентов с сахарным диабетом второго типа, которые недавно перенесли острый коронарный синдром, 89 больных (3,3 %), которые принимали плацебо, и 106 больных (3,9 %), которые принимали алоглиптин, были госпитализированы из-за застойной сердечной недостаточности. Необходимо оценивать пользу и риск лечения алоглиптином до начала применения лекарственного препарата у больных с риском развития сердечной недостаточности, например, с почечной недостаточностью в анамнезе, сердечной недостаточностью в анамнезе, и тщательно контролировать больных для выявления симптомов и признаков сердечной недостаточности во время лечения алоглиптином. Пациентам необходимо сообщить о характерных симптомах и признаках сердечной недостаточности, при появлении которых следует немедленно сообщить лечащему врачу. В случае развития сердечной недостаточности необходимо рассмотреть вопрос прекращения терапии алоглиптином.
Есть постмаркетинговые сообщения о развитии серьезных реакций повышенной чувствительности у больных, которые принимали алоглиптин. Данные реакции включают ангиоэдему, анафилаксию, тяжелые кожные побочные явления, в том числе синдром Стивенса-Джонсона. Если имеется подозрение на тяжелую реакцию повышенной чувствительности, то необходимо немедленно прекратить применение алоглиптина, оценить прочие возможные причины развития данной реакции и начать другую терапию сахарного диабета. Необходимо соблюдать осторожность у больных с ангиоэдемой в анамнезе при применении других ингибиторов дипептидилпептидазы-4, так как нет информации о том, насколько данные больные предрасположены к развитию ангиоэдемы во время лечения алоглиптином.
При применении алоглиптина были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функционального состояния печени (в том числе печеночная недостаточность). Связь этих сообщений с использованием алоглиптина не была установлена. Но пациентов следует тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функционального состояния печени при применении алоглиптина. Если были выявлены отклонения в функциональном состоянии печени, и альтернативная причина их развития не была установлена, то необходимо рассмотреть возможность прекращения применения алоглиптина.
Есть постмаркетинговые сообщения о развитии нефатальной и фатальной печеночной недостаточности у больных, которые принимали алоглиптин, хотя часть сообщений содержит недостаточно информации для того, чтобы установить возможную причину развития печеночной недостаточности. В исследованиях с контролем гликемии у больных с сахарным диабетом второго типа у 1,3 % больных, которые получали 25 алоглиптина, и 1,7 % больных, которые получали плацебо или препарат сравнения, сообщалось о повышении уровня аланинаминотрансферазы в плазме крови более чем в три раза выше верхней границы нормы. В исследовании EXAMINE (воздействие алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом второго типа, которые имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений) увеличение аланинаминотрансферазы в плазме крови в три раза выше верхней границы нормы отмечалось у 2,4 % больных, которые получали алоглиптин, и 1,8 % больных, которые принимали плацебо. Необходимо быстро провести печеночные тесты у больных, которые сообщили о симптомах, возможно указывающих на поражение печени (в том числе анорексия, повышенная утомляемость, дискомфорт в правой верхней части живота, темная моча, желтуха) во время применения алоглиптина. В данных клинических условиях при выявлении у больного клинически значимого увеличения концентрации печеночных ферментов, а также, если печеночные тесты ухудшаются или сохраняются аномальными, необходимо прервать терапию алоглиптином и провести обследование для выявления возможной причины нарушения функционального состояния печени. Без выявления причины аномальных тестов печени нельзя снова принимать алоглиптин этим больным.
Есть постмаркетинговые сообщения о развитии серьезной и инвалидизирующей артралгии у больных, которые принимают ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Время развития симптомов после начала лечения ингибиторами дипептидилпептидазы-4 варьировало от одного дня до нескольких лет. После прекращения терапии пациенты испытывали облегчение симптомов. При повторном возобновлении терапии тем же лекарственным средством или другим ингибитором дипептидилпептидазы-4 у некоторых больных отмечали рецидив симптомов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 могут являться возможной причиной развития сильной суставной боли. В этом случае следует прекратить прием лекарственного препарата.
Не было проведено клинических исследований, которые бы предоставили убедительные данные уменьшения макрососудистого риска при использовании алоглиптина или любого другого противодиабетического лекарственного препарата.
Так как разные клинические исследования имеют различный набор условий, то частота встречаемости побочных явлений, которые отмечены в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных явлений, которые отмечены в других клинических испытаниях, и прогнозировать развитие побочных реакций в клинической практике. В 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях принимало участие 14778 больных с сахарным диабетом второго типа, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 2257 получали активный контроль и 3469 получали плацебо. Средняя длительность заболевания сахарным диабетом составляла 7 лет, средний индекс массы тела составил 31 кг/м2 (49 % пациентов имели индекс массы тела 30 кг/м2 и более), средний возраст пациентов составил 58 лет (26 % пациентов было в возрасте 65 лет и старше). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 недель, а 3348 больных получали терапию более одного года. В объединенном анализе данных 14 контролируемых клинических исследований общая частота развития побочных явлений составила 73 % у больных, которые принимали 25 мг алоглиптина, при сравнении с 70 % в группе активного контроля и 75 % в группе плацебо. В общем, прекращение лечения вследствие побочных явлений составило 6,8 % при применении 25 мг алоглиптина при сравнении с 6,2 % в группе с активным контролем и 8,4 % в группе плацебо. Побочные реакции, которые отмечались у 4 % и более пациентов, принимавших 25 мг алоглиптина, и развивались чаще, чем у пациентов, которые получали плацебо: назофарингит (у 309 (4,8 %) пациентов, принимавших 25 мг алоглиптина (всего 6447 человек), 152 (4,4 %) пациентов, принимавших плацебо (всего 3469 человек), 113 (5 %) пациентов, принимавших активный контроль (всего 2257 человек)), инфекции верхних дыхательных путей (у 287 (4,5 %) пациентов, принимавших 25 мг алоглиптина (всего 6447 человек), 121 (3,5 %) пациентов, принимавших плацебо (всего 3469 человек), 113 (5 %) пациентов, принимавших активный контроль (всего 2257 человек)), головная боль (у 278 (4,3 %) пациентов, принимавших 25 мг алоглиптина (всего 6447 человек), 101 (2,9 %) пациентов, принимавших плацебо (всего 3469 человек), 121 (5,4 %) пациентов, принимавших активный контроль (всего 2257 человек)).
Случаи развития гипогликемии были выявлены на основании значения концентрации глюкозы в сыворотке крови или/и клинических симптомов и признаков гипогликемии. В исследовании при монотерапии алоглиптином частота развития гипогликемии составила 1,5 % у больных, которые получали лекарственный препарат, при сравнении с 1,6 % пациентов из группы плацебо. Применение алоглиптина в качестве дополнительного лечения к инсулину или глибенкламиду не повышало частоту развития гипогликемии при сравнении с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином при сравнении с производным сульфонилмочевины у пожилых больных частота развития гипогликемии составила 5,4 % при применении алоглиптина и 26 % при применении глипизида.
При использовании 25 мг алоглиптина в дополнение к лечению глибенкламидом (в течение 26 недель) гипогликемия развилась в целом у 19 (9,6 %) пациентов (всего 198 человек), которые принимали алоглиптин, и 11 (11,1 %) пациентов (всего 99 человек), которые принимали плацебо; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов (всего 198 человек), которые принимали алоглиптин, не развилась, а выявилась у 1 (1 %) пациента (всего 99 человек), который принимал плацебо.
При использовании 25 мг алоглиптина в дополнение к лечению инсулином (с возможным добавлением метформина) (в течение 26 недель) гипогликемия развилась в целом у 35 (27 %) пациентов (всего 129 человек), которые принимали алоглиптин, и 31 (24 %) пациентов (всего 129 человек), которые принимали плацебо; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) развилась у 1 (0,8 %) пациента (всего 129 человек), который принимал алоглиптин, и 2 (1,6 %) пациентов (всего 129 человек), которые принимали плацебо.
При использовании 25 мг алоглиптина в дополнение к лечению метформином (в течение 26 недель) гипогликемия в целом у пациентов (всего 207 человек), которые принимали алоглиптин, не развилась, а выявилась у 3 (2,9 %) пациентов (всего 104 человека), которые принимали плацебо; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов, которые принимали алоглиптин (207 человек) или плацебо (104 человека), не развилась.
При использовании 25 мг алоглиптина в дополнение к лечению пиоглитазоном (с возможным добавлением метформина или производного сульфонилмочевины) (в течение 26 недель) гипогликемия развилась в целом у 14 (7 %) пациентов (всего 199 человек), которые принимали алоглиптин, и 5 (5,2 %) пациентов (всего 97 человек), которые принимали плацебо; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов (всего 199 человек), которые принимали алоглиптин, не развилась, а выявилась у 1 (1 %) пациента (всего 97 человек), который принимал плацебо.
При использовании 25 мг алоглиптина в сравнении с глипизидом (в течение 52 недель) гипогликемия развилась в целом у 12 (5,4 %) пациентов (всего 222 человека), которые принимали алоглиптин, и 57 (26 %) пациентов (всего 219 человек), которые принимали глипизид; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов (всего 222 человека), которые принимали алоглиптин, не развилась, а выявилась у 3 (1,4 %) пациентов (всего 219 человек), которые принимали глипизид.
При использовании 25 мг алоглиптина в сравнении с метформином (по 500 мг 2 раза в день) (в течение 26 недель) гипогликемия развилась в целом у 2 (1,8 %) пациентов (всего 112 человек), которые принимали алоглиптин, и 2 (1,8 %) пациентов (всего 109 человек), которые принимали метформин; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов, которые принимали алоглиптин (112 человек) или метформин (109 человек), не развилась.
При использовании 25 мг алоглиптина в дополнение к лечению метформином в сравнении с глипизидом (в течение 26 недель) гипогликемия развилась в целом у 12 (1,4 %) пациентов (всего 877 человек), которые принимали алоглиптин, и 207 (23,8 %) пациентов (всего 869 человек), которые принимали глипизид; тяжелая гипогликемия (эпизоды, которые требовали медицинской помощи или проявлялись потерей сознания, сниженным уровнем глюкозы, судорогами) у пациентов (всего 877 человек), которые принимали алоглиптин, не развилась, а выявилась у 4 (0,5 %) пациентов (всего 869 человек), которые принимали глипизид.
В исследовании EXAMINE частота развития гипогликемии составила 6,7 % у больных, которые принимали алоглиптин, и 6,5 % у больных, которые получали плацебо. Серьезные побочные действия в виде гипогликемии были выявлены у 0,8 % больных, которые получали алоглиптин, и у 0,6 % больных, которые получали плацебо.
В исследованиях с контролем гликемии у больных с сахарным диабетом второго типа у 3,4 % больных, которые получали алоглиптин, и 1,3 % больных, которые принимали плацебо, отмечалось нарушение функционального состояния почек в качестве побочной реакции. Наиболее часто сообщалось о почечной недостаточности (0,5 % для алоглиптина и 0,1 % для плацебо или препаратов сравнения), повышении концентрации креатинина в сыворотке крови (0,5 % для алоглиптина и 0,3% для плацебо или препаратов сравнения), снижении клиренса креатинина (1,6 % для алоглиптина и 0,5 % для плацебо или препаратов сравнения).
В исследовании EXAMINE у пациентов с сахарным диабетом второго типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений о нарушении функционального состояния почек в качестве побочной реакции сообщалось у 23 % больных, которые получали алоглиптин, и 21 % больных, которые принимали плацебо. Наиболее часто сообщалось о почечной недостаточности (7,7 % для алоглиптина и 6,7 % для плацебо), снижении почечного клиренса (2,2 % для алоглиптина и 1,8 % для плацебо), снижении скорости клубочковой фильтрации (4,9 % для алоглиптина и 4,3 % для плацебо). Также были оценены лабораторные показатели функционального состояния почек. Рассчитанная скорость клубочковой фильтрации была уменьшена на 25 % или больше у 21,1 % больных, которые получали алоглиптин, и 18,7 % больных, которые принимали плацебо. Обострение хронической патологии почек выявлялось у 16,8 % пациентов, которые получали алоглиптин, и 15,5 % больных, которые принимали плацебо.
Следующие побочные действия алоглиптина были выявлены в ходе постмаркетингового применения лекарственного препарата: реакции повышенной чувствительности (в том числе анафилаксия, сыпь, ангионевротический отек, крапивница, тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона), тяжелая и инвалидизирующая артралгия, фульминантная печеночная недостаточность, повышение уровня печеночных ферментов, острый панкреатит, кишечная непроходимость, диарея, запор, тошнота. Так как сообщения о данных побочных явлениях поступают добровольно от популяции неустановленного размера, то обычно не представляется возможным достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с действием лекарственного препарата.
Во время применения алоглиптина необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как алоглиптин может оказать негативное влияние на выполнение указанных видов деятельности. Также следует учитывать риск развития гипогликемии при использовании алоглиптина совместно с другими гипогликемическими лекарственными средствами (инсулин, производные сульфонилмочевины, комбинированное лечение с метформином и пиоглитазоном) и соблюдать осторожность, а при ее развитии прекратить выполнение потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата); серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 в анамнезе (включая анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек); диабетический кетоацидоз; сахарный диабет первого типа; хроническая сердечная недостаточность (III — IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов); тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью; вследствие отсутствия клинических данных о использовании); возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены); беременность и период грудного вскармливания (вследствие отсутствия клинических данных о использовании).

Ограничения к применению

Почечная недостаточность средней степени тяжести; острый панкреатит в анамнезе; совместное использование с инсулином или производным сульфонилмочевины; применение трехкомпонентной комбинации алоглиптина с тиазолидиндионом и метформином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование алоглиптина противопоказано во время беременности и в период кормления грудью. Не проводилось исследований использования алоглиптина у женщин во время беременности. Исследования на животных не показали прямого или непрямого отрицательного влияния алоглиптина на репродуктивную систему. При введении алоглиптина беременным кроликам и крысам во время органогенеза при экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) соответственно в 149 и 180 раз превышающей таковую при клинической дозе лекарственного препарата 25 мг не наблюдалось развития неблагоприятных эффектов. Но в целях предосторожности использование алоглиптина противопоказано во время беременности. Недостаточно данных об использовании алоглиптина у беременных женщин для того, чтобы определить риск развития выкидыша или врожденных дефектов, связанный с применением лекарственного препарата. Имеются риски для плода и матери, которые связаны с плохо контролируемым сахарным диабетом во время беременности. У женщин с прегестационным сахарным диабетом при уровне гликозилированного гемоглобина (HbA1c) выше 7 фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов оценивается в 6 — 10 %. У женщин с прегестационным сахарным диабетом при уровне гликозилированного гемоглобина (HbA1c) выше 10 фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов оценивается в 20 — 25 %. В целом для населения Соединенных Штатов Америки оцениваемое фоновое значение риска развития выкидыша и серьезных врожденных дефектов при клинически установленной беременности составляет соответственно (для значений уровня гликозилированного гемоглобина более 7 и более 10) 2 — 4 % и 15 — 20 %. Плохо контролируемый сахарный диабет повышает риск для плода, который проявляется в мертворождении, возникновении врожденных пороков развития, заболеваемости, связанной с макросомией. Плохо контролируемый сахарный диабет во время беременности повышает риск для матери, который выражается в развитии преэклампсии, диабетического кетоацидоза, преждевременных родов, выкидышей, осложнений при родах, рождении мертвого плода. Нет данных о выделении алоглиптина с грудным молоком женщин, влиянии лекарственного препарата на грудного ребенка или на выработку грудного молока. В исследованиях на животных показано, что алоглиптин выделяется с грудным молоком у крыс, поэтому нельзя исключить риск развития побочных реакций у грудных детей. В связи с этим использование алоглиптина противопоказано в период грудного вскармливания или на время лечения алоглиптином необходимо прекратить грудное вскармливание ребенка. Необходимо оценивать пользу и риск, исходя из клинической потребности матери в применении алоглиптина.

Побочные действия алоглиптина

Нервная система, психика и органы чувств: головная боль.
Сердечно-сосудистая система, кровь (кроветворение, гемостаз) и лимфатическая система: сердечная недостаточность.
Пищеварительная система: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, диарея, запор, тошнота, острый панкреатит, фульминантная печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, нарушение функционального состояния печени (включая печеночную недостаточность, в том числе фатальную), повышении уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови.
Дыхательная система: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Опорно-двигательная система: тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
Мочеполовая система: нарушение функционального состояния почек, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение почечного клиренса, обострение хронического заболевания почек.
Кожные покровы, подкожные ткани и слизистые оболочки: зуд, сыпь, эксфолиативные кожные заболевания, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек.
Иммунная система: реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактическая реакция, крапивница, ангиоэдема, анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона).
Обмен веществ и питание: гипогликемия.

Взаимодействие алоглиптина с другими веществами

Алоглиптин в основном выводится из организма почками в неизмененном виде, также алоглиптин в незначительной степени подвергается метаболизму в печени при участии ферментной системы цитохрома P-450. В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными препаратами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта флуконазол (ингибитор изофермента системы цитохрома P-450 CYP2C9), гемфиброзил (ингибитор изоферментов системы цитохрома P-450 CYP2C8, CYP2C9), кетоконазол (ингибитор изофермента системы цитохрома P-450 CYP3A4), ингибитор альфа-гликозидазы, циклоспорин (ингибитор p-гликопротеина), дигоксин, циметидин, метформин, аторвастатин, пиоглитазон. В исследованиях in vitro установлено, что алоглиптин не индуцирует и не ингибирует изоферменты системы цитохрома P-450 в концентрациях, которые достигаются при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе (25 мг). Взаимодействия с лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома P-450 или воздействуют на эти изоферменты, не ожидается и не было выявлено. В исследованиях in vitro установлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров органических катионов человека второго типа, а также почечных транспортеров органических анионов человека первого и третьего типов. Также данные клинических исследований не указывают на взаимодействие алоглиптина с субстратами или ингибиторами p-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию алоглиптина с другими лекарственными препаратами алоглиптин не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику (R)- и (S)-варфарина, кофеина, пиоглитазона, толбутамида, глибенкламида, декстрометорфана, мидазолама, аторвастатина, пероральных гормональных контрацептивов (этинилэстрадиол, норэтиндрон), циметидина, фексофенадина, дигоксина, метформина. Основываясь на этой информации, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома P-450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, p-гликопротеин, почечный транспортер органических катионов человека второго типа.
Алоглиптин не воздействовал на международное нормализованное отношение или протромбиновый индекс у здоровых людей при совместном применении с варфарином.
Совместное применение алоглиптина с метформином, глибенкламидом (производное сульфонилмочевины), ингибитором альфа-гликозидазы, пиоглитазоном (тиазолидиндионом) не выявило клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Передозировка

В клинических исследованиях максимальная доза алоглиптина составила 800 мг в сутки у здоровых людей и 400 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом второго типа в течение двух недель, что соответственно в 32 и 16 раз выше рекомендуемой суточной дозы алоглиптина (25 мг). При применении алоглиптина в этих дозах какие-либо серьезные побочные реакции отсутствовали. При передозировке алоглиптином может быть рекомендовано промывание желудка и проведение симптоматической терапии. Алоглиптин слабо подвергается диализу. В клинических исследованиях 7 % дозы алоглиптина удалялось из организма в течение трех часового сеанса диализа. Отсутствуют данные об эффективности перитонеального диализа алоглиптина.

Торговые названия препаратов с действующим веществом алоглиптин

Алоглиптина бензоат
Випидия®