Описание действующего вещества Ибандроновая кислота/ Ibandronic acid.

Формула: C9H23NO7P2, химическое название: [1-Гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден]бисфосфоновая кислота (в виде натриевой соли).
Фармакологическая группа: метаболики/ корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.
Фармакологическое действие: ингибирующее костную резорбцию.

Фармакологические свойства

Влияние ибандроновой кислоты на ткань кости обусловлено ее схожестью с гидроксиапатитом (является компонентом минерального матрикса костей). Ибандроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшает резорбцию кости. Ибандроновая кислота ингибирует опухолевый остеолиз. Такое действие на опухолевый остеолиз и в особенности на гиперкальциемию опухолевого происхождения проявляется в уменьшении содержания кальция в плазме и снижении выведения с мочой кальция. Ибандроновая кислота регулирует уровень кальция в костной ткани и крови. Ибандроновая кислота повышает костную массу, в особенности позвоночника. Однократное введение 2 мг ибандроновой кислоты у больных при гуморальной опухолевой гиперкальциемии или с остеолитической гиперкальциемией, которая вызвана злокачественным опухолевым ростом, в течение 1 недели ведет к устойчивой нормализации (на несколько недель) концентрации кальция в плазме крови. При увеличении дозы максимально до 6 мг клиническая эффективность увеличивается незначительно. Ибандроновая кислота в дозах, которые значительно больше фармакологически эффективных доз, на минерализацию кости не влияет. У женщин с остеопорозом в постменопаузе четырехкратное введение внутривенно каждые 3 месяца сопровождалось увеличением массы ткани костей в в проксимальных отделах бедренной кости на 2,96%, а в позвоночнике на 6,25%. При однократном двухчасовом введении 6 мг ибандроновой кислоты максимальная концентрация равна 328 нг/мл, при разовом внутривенном болюсном введении 2 мг максимальная концентрация равна 246 нг/мл. При пероральном приеме ибандроновая кислота в верхних отделах желудочно-кишечного тракта всасывается быстро. Максимальная концентрация достигается через 0,5 – 2 часа (при приеме натощак), абсолютная биодоступность составляет 0,6%. Одновременное использование ибандроновой кислоты с пищей или напитками (за исключением чистой воды) на 90% уменьшает биодоступность. Прием напитков или пищи через 0,5 часа после использования ибандроновой кислоты на 30% уменьшает ее биодоступность. При использовании ибандроновой кислоты за 1 час до еды не наблюдается значимого уменьшения биодоступности. Биодоступность уменьшается до 75% при применении ибандроновой кислоты через 2 часа после приема пищи. Кажущийся конечный объем распределения ибандроновой кислоты составляет 90 л. Уровень ибандроновой кислоты в сыворотке крови повышается пропорционально дозе при приеме внутрь (в дозе 100 мг) или при введении внутривенно (в дозе до 6 мг). Уровень в крови уменьшается быстро и достигает 10% от максимальной концентрации уже через 8 часов после приема внутрь и 3 часа после введения внутривенно. Ибандроновая кислота с белками плазмы связывается примерно на 90%. При попадании в системный кровоток 40 – 50% препарата быстро поступает в костную ткань и там накапливается или в неизмененном виде выводится с мочой. Данные об возможности метаболизма ибандроновой кислоты отсутствуют. Невсосавшийся при пероральном приеме препарат выделяется с фекалиями в неизмененном виде. Выведение ибандроновой кислоты имеет двухфазный характер. Терминальный период полувыведения составляет 10 – 60 часов. Почечный клиренс составляет 88 мл/мин, общий клиренс равен 130 мл/мин, объем распределения равен 150 л.

Показания

Раствор для введения внутривенно, таблетки 2,5 мг; 150 мг: постменопаузальный остеопороз (для профилактика переломов).
Раствор для введения внутривенно, таблетки 50 мг: гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; метастатическое поражение костей (для уменьшения риска развития патологических переломов, гиперкальциемии, снижения боли, уменьшения потребности в проведении лучевой терапии при угрозе переломов и болевом синдроме).

Способ применения ибандроновой кислоты и дозы

Ибандроновая кислота принимается внутрь, вводится внутривенно капельно. Внутрь, за 1 час до первого приема в данный день жидкости (за исключением воды), пищи или пищевых добавок и прочих препаратов, запивая стаканом чистой воды (180 – 240 мл), проглатывают целиком, сидя или стоя (не ложиться в течение 1 часа после приема ибандроновой кислоты). Таблетки нельзя рассасывать или жевать из-за риска изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Нельзя применять минеральную воду, содержащую много кальция. Таблетки 150 мг: 1 раз в месяц 1 таблетку (желательно в один и тот же день каждого месяца); при пропуске планового приема необходимо принять 1 таблетку 150 мг, если до запланированного приема более 1 недели, и дальше использовать препарат 1 раз в месяц в соответствии с установленным графиком; если до следующего запланированного приема меньше 1 недели, то нужно ждать следующего по плану приема и дальше принимать в соответствии с установленным графиком, потому что нельзя использовать более 1 таблетки в неделю. Таблетки 2,5 мг: 1 раз в сутки 1 таблетку. Таблетки 50 мг: 1 раз в сутки по 50 мг (при метастатических поражениях кости).
Внутривенно вводят только в стационаре. Перед применением ампулу разбавляют необходимым количеством5% раствора декстрозы или изотонического раствора хлорида натрия. Доза устанавливается индивидуально в зависимости от типа опухоли и степени тяжести гиперкальциемии. У больных с выраженной кальциемией (плазменный кальций с поправкой на плазменный альбумин больше или равен 3 ммоль/л) однократно вводят 4 мг. При умеренной кальциемии (меньше 3 ммоль/л) вводят однократно 2 мг. Максимальная разовая доза составляет 6 мг, к усилению эффекта не приводит. При рецидиве гиперкальциемии или при слабой эффективности первого введения возможно повторное введение.
Уровень альбумин-корригированного кальция в плазме крови вычисляется так: в мг/дл: кальций сыворотки (мг/дл) + 0,8 × [4 − альбумин (г/дл)] или в (ммоль/л) кальций плазмы (ммоль/л) – [0,02 х альбумин (г/л)] + 0,8.
До начала использования препарата необходимо скорректировать гипокальциемию и прочие нарушения электролитного баланса и метаболизма костной ткани. Больным нужно принимать адекватное количество витамина D и кальция. Во время терапии необходим контроль функционального состояния почек, регулярный мониторинг содержания кальция, магния и фосфора в плазме крови (необходимо помнить о риске развития гипомагниемии). Рекомендации по использованию препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют, так как клинические исследования у данных пациентов не проводились. До начала терапии пациенту необходимо провести адекватную гидратацию при помощи 0,9% раствора хлорида натрия. Рекомендовано избегать избыточной гидратации у пациентов с недостаточностью кровообращения. Необходимо контролировать, чтобы препарат вводился только внутривенно, и избегать его попадания в окружающие ткани или внутриартериального введения. Перед каждым введением необходимо определять содержание креатинина плазмы крови. При развитии симптомов и признаков возможного поражения пищевода (усиление или появление дисфагии, боль за грудиной или/и при глотании, изжога) необходимо отменить прием ибандроновой кислоты и обратиться к врачу. Учитывая, что использование нестероидных противовоспалительных препаратов связано с раздражением желудочно-кишечного тракта, стоит соблюдать осторожность при одновременном использовании нестероидных противовоспалительных препаратов и ибандроновой кислоты. При использовании бифосфонатов редко был отмечен остеонекроз челюсти. Многие случаи были зарегистрированы у онкологических больных во время стоматологических процедур, несколько случаев — у больных с постменопаузальным остеопорозом или прочей патологией. Факторами риска развития остеонекроза челюсти являются установленный диагноз рака, сопутствующая терапия (кортикостероиды, лучевая и химиотерапия) и прочие нарушения (коагулопатия, анемия, патология десен, инфекции). Многие случаи отмечены при внутривенном назначении бифосфонатов, но некоторые случаи были отмечены у больных, которые получали препараты внутрь. Стоматологическое хирургическое вмешательство при лечении бифосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, уменьшает ли риск развития остеонекроза отмена бифосфонатов. Решение о проведении терапии стоит принимать индивидуально для каждого больного после оценки соотношения риск/польза.

Противопоказания к применению

Гипокальциемия, гиперчувствительность; дополнительно для таблеток 2,5 мг: нескорректированная гипокальциемия и прочие нарушения минерального обмена (необходимо скорректировать до начала терапии); дополнительно для введения внутривенно: тяжелое нарушение функционального состояния почек (при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин или креатинин плазмы крови больше 2,3 мг/дл (200 мкмоль/л)), кормление грудью, беременность, детский возраст (нет опыта использования).

Ограничения к применению

Для таблеток 150 мг: тяжелое нарушение функционального состояния почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

При проведении доклинических исследований признаков тератогенного или прямого эмбриотоксического действия обнаружено не было. Неблагоприятные явления ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности у животных были такими же, как у всех бифосфонатов: нарушение процесса родов, снижение количества эмбрионов, повышение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента). Опыт клинического использования ибандроновой кислоты у беременных женщин отсутствует. Ибандроновая кислота выделяется с молоком у животных. Через сутки содержание ибандроновой кислоты в молоке и сыворотке крови равны и соответствуют 5% от максимальной концентрации. Неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко женщин.

Побочные действия ибандроновой кислоты

При введении внутривенно:
нервная система и органов чувств: головная боль, астения, головокружение, депрессия, инсомния, склерит, увеит;
система пищеварения: диспептические явления, запор, диарея, гастроэнтерит, гастрит;
опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, остеоартрит, боль в костях и конечностях;
дыхательная система: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, бронхоспазм у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой, назофарингит;
мочеполовая система: инфекции мочевыводящего тракта, цистит;
прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, артериальная гипертензия, уменьшение экскреции кальция почками, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, гипокальциемия, реакции в месте введения, тромбофлебит, флебит.
При приеме внутрь: нервная система: головная боль, головокружение, слабость;
система пищеварения: диспепсия, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, дисфагия, диарея, язва или стриктура пищевода, эзофагит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, дуоденит, гастрит;
опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, мышечный спазм, остеонекроз челюсти (в единичных случаях);
аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отек;
прочие: понижение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, боль в спине, гриппоподобный синдром.

Взаимодействие ибандроновой кислоты с другими веществами

Антациды и препараты, которые содержат поливалентные катионы (например, магний, алюминий, железо), продукты, которые содержат кальций, включая молоко и твердую пищу, могут нарушать всасывание ибандроновой кислоты (их необходимо применять не раньше чем через 1 час после перорального приема ибандроновой кислоты). Нестероидные противовоспалительные препараты и бифосфонаты могут раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (необходимо быть особо осторожными при их совместном использовании). Ранитидин (внутривенно) на 20% повышает биодоступность ибандроновой кислоты. Коррекции дозы ибандроновой кислоты не требуется при совместном использовании с Н2-антигистаминными препаратами или прочими средствами, которые повышают рН в желудке. Раствор ибандроновой кислоты для введения внутривенно несовместим с кальцийсодержащими растворами и прочими растворами для введения внутривенно. На активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 ибандроновая кислота не действует. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота с белками плазмы крови связывается слабо, поэтому маловероятно, что ибандроновая кислота будет вытеснять прочие препараты из участков связывания с белками.

Передозировка

При передозировке ибандроновой кислотой развивается клинически выраженная гипокальциемия (симптомы Хвостека, Труссо, Шлезингера, Вейса, судороги, удлинение интервала QT с изоэлектрическим интервалом ST), нарушение функционального состояния печени и почек. Необходимо: введение внутривенно глюконата кальция, проведение гемодиализа (при критическом изменении плазменного уровня электролитов и креатинина).

Торговые названия препаратов с действующим веществом ибандроновая кислота