Описание действующего вещества Левофлоксацин/Levofloxacin.

Формула: C18H20FN3O4, химическое название: (-)-(S)-9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de]1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота гемигидрат.
Фармакологическая группа: Противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ антибиотики/ фторхинолоны.
Фармакологическое действие: бактерицидное, антибактериальное широкого спектра.

Фармакологические свойства

Левофлоксацин имеет широкий спектр действия. Препарат ингибирует ДНК-гиразу (топоизомеразы 2 типа) и бактериальную топоизомеразу 4 — ферменты, которые необходимы для транскрипции, репликации, рекомбинации и репарации ДНК бактерии. In vitro устойчивость к левофлоксацину, которая возникает из-за спонтанных мутаций, развивается очень редко. Между левофлоксацином и прочими препаратами группы фторхинолонов имеется перекрестная резистентность, но, несмотря на это, некоторые микроорганизмы, которые резистентны к другим фторхинолонам, к левофлоксацину могут быть чувствительны. Часть штаммов Pseudomonas aeruginosa может довольно быстро приобретать устойчивость при терапии как левофлоксацином, так и прочими препаратами этого класса. In vitro установлена и подтверждена в клинических исследованиях эффективность левофлоксацина против грамположительных аэробов —Staphylococcus aureus и epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, грамотрицательных аэробов —Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Proteus mirabilis, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, а также против —Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae. Против многих (больше 90%) штаммов следующих микроорганизмов установлены in vitro минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина, но безопасность и эффективность клинического использования препарата в лечении данных инфекций не установлена в хорошо контролируемых и адекватных исследованиях: грамположительные аэробы —Streptococcus (группа C/F), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, Streptococcus (группа G), Streptococcus milleri, Streptococcus agalactiae; грамотрицательные аэробы —Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffii, Bordetella pertussis, Citrobacter freundii, Citrobacter (diversus) koseri, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Enterobacter sakazakii, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Providencia rettgeri, Pseudomonas fluorescens, Providencia stuartii; грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens. Также левофлоксацин может быть эффективен против микроорганизмов, которые устойчивы к макролидам, аминогликозидам и бета-лактамным антибиотикам. Действенность левофлоксацина при терапии внебольничных бактериальных пневмоний была изучена в двух мультицентровых проспективных клинических исследованиях. В первом исследовании, которое включало 590 пациентов с бактериальной внебольничной пневмонией, было проведено сравнительное изучение эффективности использования внутрь или внутривенно 500 мг 1 раз в сутки левофлоксацина в течение 1 – 2 недель и цефалоспоринов с общей длительностью терапии 1 – 2 недели; если было подтверждено или предполагалось наличие атипичного возбудителя пневмонии, то пациенты группы сравнения могли дополнительно получать доксициклин или эритромицин. Клинические эффекты (улучшение или излечение) на 5–7 день после завершения лечения левофлоксацином были равны 95% , а в группе сравнения – 83%. Во втором исследовании, в котором участвовало 264 пациента (остальные условия были те же, что и в 1 исследовании), клинический эффект был равен 93%. В обоих исследованиях при терапии атипичной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia pneumoniae эффективность левофлоксацина составила 96%, 70%, 96% соответственно. В обоих исследованиях степень микробиологической эрадикации зависела от возбудителя и была равна: при S.pneumoniae — 95%, при H.influenzae — 98%, при S.aureus — 88%, при H.parainfluenzae — 95%, при M.catarrhalis — 94%, при K.pneumoniae — 100%. Эффективность левофлоксацина при инфекционных заболеваниях кожи и ее структур была изучена в открытом сравнительном рандомизированном исследовании, которое включало 399 пациентов, получавших 750 мг/сут внутривенно и затем внутрь левофлоксацина или препарат сравнения на протяжении 10±4,7 суток. Клинический эффект составил 84,1% в группе, где пациенты получали левофлоксацин, и 80,3% в группе сравнения. Эффективность левофлоксацина также была продемонстрирована в рандомизированном мультицентровом двойном слепом исследовании при терапии бактериального хронического простатита и в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании при терапии нозокомиальной пневмонии. Клинические эффекты 0,5% глазных капель левофлоксацина в рандомизированном слепом двойном мультицентровом контролируемом исследовании при терапии бактериального конъюнктивита составили в конце срока терапии (на 6–10 день) 79%. Степень микробиологической эрадикации была равна 90%.
При приеме внутрь левофлоксацин полностью и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, абсолютная биодоступность таблеток левофлоксацина 750 мг и 500 мг равна 99%. Максимальная концентрация достигается спустя 1–2 часа после приема. При приеме левофлоксацина вместе с пищей время достижения максимальной концентрации увеличивается на 1 часа, также незначительно понижается и сама максимальная концентрация (на 14%). При однократном внутривенном введении 500 мг здоровым добровольцам (введение в течение 1 часа) максимальная концентрация равнялась 6,2±1,0 мкг/мл, 750 мг (введение в течение 1,5 часов) — 11,5±4,0 мкг/мл. При приеме 1 раз в сутки 500 – 750 мг через 2 суток достигается постоянная концентрация в плазме. При многократных введениях здоровым добровольцам максимальная концентрация составляла: при пероральных введениях 750 мг/сут — 8,6±1,9 мкг/мл, 500 мг/сут — 5,7±1,4 мкг/мл; при внутривенных введениях 750 мг/сут — 12,1±4,1 мкг/мл, 500 мг/сут — 6,4±0,8 мкг/мл. Средний объем распределения после однократного и повторных введений 500 мг и 750 мг препарата равен 74–112 л. Левофлоксацин хорошо проникает в ткань легких (уровень препарата в легких выше уровня в плазме в 2–5 раз) и широко распределяется в тканях организма. В опытах связывание левофлоксацина с белками плазмы (в основном с альбуминами) равнялось 24–38% и не зависело от его концентрации. Стереохимически левофлоксацин стабилен в моче и в плазме. Левофлоксацин в организме метаболизму практически не подвергается. Выводится в основном в неизменном виде с мочой (в течение 2 суток примерно 87% дозы), немного выводится с фекалиями (меньше 4% за 3 суток). В виде метаболитов менее 5% левофлоксацина определяется в моче (оксид азота, десметил), которые имеют незначительную специфическую фармакологическую активность. Время полувыведения левофлоксацина после однократного или повторных введений внутривенно или внутрь равняется 6–8 часам. Фармакокинетика левофлоксацина не зависит от пола, возраста и расы пациента. У больных с нарушением работы почек (при Cl креатинина меньше 50 мл/мин) значительно понижается клиренс левофлоксацина и увеличивается время его полувыведения, поэтому, для профилактики накопления левофлоксацина в организме, требуется коррекция доз. Продолжительный амбулаторный перитонеальный диализ и гемодиализ из организма не выводят левофлоксацин и поэтому при проведении данных процедур введение дополнительных доз левофлоксацина не требуется. Исследований фармакокинетики у пациентов с болезнями печени не проводились. Так как метаболизм левофлоксацина незначителен, то воздействия поражений печени на фармакокинетику препарата не ожидается. Фармакокинетика левофлоксацина при использовании в виде глазных капель была исследована на 15 здоровых добровольцах в течение 15 суток. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме через 1 час после использования капель варьировала от 0,86 нг/мл до 2,05 нг/мл в первые и на пятнадцатые сутки соответственно. Максимальная концентрация левофлоксацина в плазме была достигнута на 4-е сутки после 2 дней использования препарата через каждые 2 часа (до 8 раз за день) и равнялась 2,25 нг/мл. Максимальная концентрация препарата, которая была достигнута на 15-й день, почти в 1000 раз меньше концентрации, которая достигается при использовании препарат внутрь. В слезной пленке концентрация левофлоксацина составляла 17,0 мкг/мл через 4 часа после закапывания и 6,6 мкг/мл через 6 часов. Введение неполовозрелым собакам и крысам левофлоксацина внутривенно или внутрь увеличивало степень тяжести и частоту развития остеохондроза и артропатий. Левофлоксацин в исследованиях на мышах оказывал фототоксичное действие. При быстром введении внутривенно собакам доз 6 мг/кг и более развивался гипотензивный эффект. В опытах на животных левофлоксацин не оказывал канцерогенного действия, также препарат не влиял на репродуктивную функцию и фертильность. Левофлоксацин не проявлял мутагенных свойств при проведении теста Эймса на бактериях E.Coli и S.Typhimurium, в микроядерного теста у мышей, теста с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, теста доминантных летальных мутаций у мышей, теста обмена сестринских хроматид у мышей, теста внепланового синтеза ДНК у крыс. В тестах in vitro на обмен сестринских хроматид (на линии клеток CHL/IU) и хромосомные аберрации (на линии клеток CHL) была выявлена мутагенная активность.

Показания

Инфекционные заболевания, которые вызваны чувствительными к левофлоксацину возбудителями: нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит), лор-органов (средний отит, острый синусит), почек и мочевыводящих путей, мягких тканей и кожи, половых органов (в том числе и хронический бактериальный простатит, урогенитальный хламидиоз), глаз (для глазных форм); интраабдоминальная инфекция; бактериемия/септицемия (которые связаны с ранее указанными показаниями); туберкулез (комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм).

Способ применения левофлоксацина и дозы

Левофлоксацин принимается внутрь (независимо от приема пищи), конъюнктивально, внутривенно. Длительность терапии и режим дозирования зависят от показаний к применению, активности возбудителя и тяжести инфекционного процесса. Внутрь: 1 раз за сутки 250–750 мг. Внутривенно: медленно, капельно 1 раз в сутки 250–750 мг (750 мг вводят в течение 1,5 часов, 250–500 мг вводят в течение 1 часа), далее возможен переход на прием внутрь в той же дозе. При нарушениях работы почек необходима корректировка доз и режима введения в зависимости от клиренса креатинина. Конъюнктивально: первые 2 суток по 1–2 капли каждые 2 часа, до 8 раз в сутки; далее каждые 4 часа по 1–2 капли, до 4 раз в сутки. Длительность терапии левофлоксацином определяется лечащим врачом.
При пропуске очередного приема левофлоксацина сделать это как вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего использования.
До начала лечения необходимо провести тесты для идентификации возбудителя болезни и оценки его чувствительности к левофлоксацину. Терапию левофлоксацином можно начать и до результатов этих тестов, а в дальнейшем, при получении результатов, произвести соответствующую коррекцию лечения. Также во время терапии необходимо проводить периодическое тестирование на культуре, это позволяет получить данные о сохраняющейся чувствительности возбудителя заболевания к левофлоксацину или о возможном появлении устойчивости микроорганизма. С осторожностью используют левофлоксацин у пациентов пожилого возраста. После нормализации температуры тела рекомендовано продолжать терапию еще не меньше 2 – 3 суток. При появлении симптомов гиперчувствительности, тендинита, псевдомембранозного колита, поражений центральной нервной системы, нарушений ритма сердца, гипогликемии левофлоксацин немедленно отменяют. Необходимо поддерживать адекватную гидратацию при терапии левофлоксацином, чтобы избежать образование избыточно концентрированной мочи. При приеме левофлоксацина необходима периодическая оценка работы почек и печени, состояния гемопоэза. При терапии левофлоксацином необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, при которых необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая и к другим хинолонам).

Ограничения к применению

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность использования не определены), необходимо помнить, что левофлоксацин вызывает остеохондроз и артропатию у растущих молодых животных различных видов; предполагаемые или диагностированные болезни центральной нервной системы, которые сопровождаются снижением порога судорожной готовности или предрасположенностью к судорогам (тяжелый церебральный атеросклероз, эпилепсия); наличие прочих факторов, которые могут спровоцировать судороги (совместный прием некоторых лекарственных препаратов, нарушения работы почек); недостаточность глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы (возможно развитие гемолиза); совместная терапия кортикостероидами (повышается возможность развития тендинита); в офтальмологии: возраст до 1 года (эффективность и безопасность использования не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Строго контролируемых и адекватных исследований безопасности использования левофлоксацина не проводилось во время беременности. Если имеется необходимость применения левофлоксацина при беременности, следует произвести оценку ожидаемой пользы лечения для матери и возможного риска для плода. Пероральное введение беременным крысам 810 мг/кг/сут левофлоксацина приводило к увеличению внутриутробной гибели и снижению массы тела плодов. Левофлоксацин в грудном молоке не определялся, но, учитывая результаты исследований офлоксацина, можно предположить, что и левофлоксацин может проходить в грудное молоко женщин и вызывать серьезные побочные явления у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Кормящим женщинам следует прекратить либо прием левофлоксацина, либо грудное вскармливание.

Побочные действия левофлоксацина

Система пищеварения: тошнота, диарея, рвота, анорексия, псевдомембранозный энтероколит, абдоминальные боли, увеличение активности трансаминаз печени, гепатит, гипербилирубинемия, дисбактериоз;
органы чувств и нервная система: головная боль, слабость, головокружение, сонливость, парестезии, бессонница, тревожность, галлюцинации, страх, спутанность сознания, двигательные расстройства, депрессия, судороги, нарушения зрения, обоняния, слуха, тактильной и вкусовой чувствительности; система крови и кровообращения: гипотония, тахикардия, сосудистый коллапс, геморрагии, эозинофилия, лейкопения, гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения;
аллергические реакции: крапивница, удушье, бронхоспазм, анафилактический шок, васкулит, аллергический пневмонит; обмен веществ: гипогликемия (потливость, повышение аппетита, дрожь);
система опоры и движения: артралгия, разрывы сухожилий, миалгия, тендинит, мышечная слабость;
система выделения: интерстициальныи нефрит, гиперкреатининемия;
кожа: фотосенсибилизация, отеки слизистых оболочек и кожи, зуд, злокачественная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз;
прочие: обострение порфирии, стойкая лихорадка, рабдомиолиз, развитие суперинфекции.

Взаимодействие левофлоксацина с другими веществами

Ослабляют эффекты левофлоксацина за счет уменьшения всасывания в желудочно-кишечном тракте и, соответственно, снижения системной концентрации: соли железа, сукральфат, цинксодержащие поливитамины, алюминий - и магнийсодержащие антацидные средства, диданозин, поэтому промежутки между приемом вышеперечисленных средств и левофлоксацина должны быть не менее 2 часов. При совместном использовании левофлоксацина и теофиллина необходимо тщательно наблюдать за уровнем теофиллина в крови и при необходимости корректировать его дозы. При совместном использовании левофлоксацина и варфарина необходим тщательный мониторинг протромбинового времени, МНО и прочих показателей коагуляции, а также наблюдение за появлением возможных признаков кровотечения. Пробенецид и циметидин повышают время полувыведения и AUC левофлоксацина и снижают его клиренс. Нестероидные противовоспалительные препараты при совместном приеме с левофлоксацином могут увеличить риск возникновения судорог. У пациентов с сахарным диабетом, которые получают инсулин или пероральные гипогликемические препараты, при приеме левофлоксацина возможны развития гипер - и гипогликемические состояний.

Передозировка

При введении мышам, крысам, собакам и обезьянам высоких доз левофлоксацина наблюдались такие симптомы: птоз, атаксия, понижение локомоторной активности, тремор, прострация, одышка, судороги. Дозы более 250 мг/кг внутривенно и 1500 мг/кг внутрь значительно увеличивали смертность у грызунов. Необходимо: промывание желудка, адекватная гидратация, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.

Торговые названия препаратов с действующим веществом левофлоксацин