Описание действующего вещества Лефлуномид / Leflunomidum.

Формула: C12H9F3N2O2, химическое название: 5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид.
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: антипролиферативное, иммунодепрессивное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, противоревматическое.

Фармакологические свойства

Лефлуномид является базисным противоревматическим лекарственным препаратом. Лефлуномид обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными, противовоспалительными, противоревматическими свойствами. Активным метаболитом лефлуномида является активный метаболит А771726, который угнетает фермент дегидрооротатдегидрогеназу (фермент, который участвует в образовании пиримидинов) и обладает антипролиферативным действием. В условиях in vitro активный метаболит А771726 замедляет пролиферацию и образование дезоксирибонуклеиновой кислоты Т-лимфоцитов, которые вызваны митогенами. Антипролиферативное воздействие активного метаболита А771726 проявляется, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина, так как добавление в клеточную культуру уридина устраняет замедляющее воздействие активного метаболита А771726. При применении радиоизотопных лигандов было установлено, что активный метаболит А771726 селективно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его ингибирующее воздействие на фермент дегидрооротатдегидрогеназу и пролиферацию лимфоцитов в стадии G1 (пресинтетическая стадия митоза). Пролиферация лимфоцитов является одним из основных и важных этапов развития ревматоидного артрита. Совместно с ингибирующим воздействием на дегидрооротатдегидрогеназу и пролиферацию лимфоцитов активный метаболит А771726 замедляет экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25), ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и антигена Ki-67 (биомаркер пролиферации), которые связаны с клеточным циклом. Терапевтический эффект лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных патологий, в том числе ревматоидный артрит. Лефлуномид замедляет прогрессирование и уменьшает симптомы поражения суставов при активной форме псориатического артрита и ревматоидного артрита. Терапевтическое действие лефлуномида обычно проявляется через 4 — 6 недель и может нарастать в дальнейшем в течение 4 — 6 месяцев.
Эффективность лефлуномида в терапии ревматоидного артрита была показана в трех контролируемых клинических испытаниях. Облегчение симптомов и признаков заболевания оценивалось при помощи Критерия ответа ACR20, который является комплексом лабораторных, клинических и функциональных исследований при ревматоидном артрите (ACR20 Responder Index, ACR — American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов). «ACR20 респондером» является больной с ревматоидным артритом, у которого отмечается 20 % или более улучшение при оценке количества воспаленных (болезненных) суставов и в трех из следующих пяти критериев: общая оценка состояния пациентом, общая оценка состояния врачом, визуальный аналог болевой шкалы, показатель инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ — Modified Health Assessment Questionnaire), показатель скорости оседания эритроцитов или содержания С-реактивного белка. «ACR20 респондером в конечной точке» является больной, у которого на момент окончания исследований отмечалось 20 % или более улучшение по указанным выше показателям. Замедление в прогрессировании структурных повреждений суставов при сравнении с контролем определялось при помощи шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей, запястий и переднего отдела стоп. В начале клинических исследование все больные, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг в день в течение трех дней. В исследованиях MN301 в Европе были случайным образом отобраны 358 пациентов с активной формой ревматоидного артрита, которые получали или 20 мг в день лефлуномида (133 пациента), или 2,0 г в день сульфасалазина (133 пациента), или плацебо (92 пациента). Время терапии составляло 24 недели. Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным полугодовым плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности применения лефлуномида и сульфасалазина в течение одного года. В клинических испытаниях MN302 в Европе были случайным образом отобраны 999 пациентов с активной формой ревматоидного артрита, которые получали или 20 мг в день лефлуномида (501 пациент), или метотрексат в возрастающей дозе от 7,5 до 15 мг в неделю (498 пациентов). Дополнительно 10 % пациентов принимали фолиевую кислоту. Время терапии составляло 52 недели. В клинических испытаниях US301 в Соединенных Штатах Америки были случайным образом отобраны 482 пациента с активной формой ревматоидного артрита длительностью не менее полугода. Пациенты получали или 20 мг в день лефлуномида (182 пациента), или метотрексат в возрастающей дозе от 7,5 до 15 мг в неделю (182 пациента), или плацебо (118 пациентов). Все пациенты принимали по 1 мг фолиевой кислоты два раза в день. Время терапии составляло 52 недели. По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке число пациентов с ревматоидным артритом с улучшениями при терапии лефлуномидом было статистически достоверно выше при сравнении с ответом на применение плацебо: 49 % и 28 % соответственно в группах MN301 и MN303, 41 % и 18 % соответственно в группе US301. По данной модификации Критерия ответа ACR20 эффективность терапии была стабильной с течением времени и составляла 41 % — через полгода и 49 % — через один год. Не было выявлено достоверных различий в эффективности терапии между лефлуномидом и сульфасалазином и между лефлуномидом и метотрексатом. По основной модификации ACR20 статистически значимый эффект терапии лефлуномидом у группы US301 при сравнении с применением плацебо определялся уже через один месяц после начала лечения (соответственно 38 % и 20 %), достигал максимума и стабилизировался на 3 — 6 месяце применения (соответственно 50 — 55 % и 26 — 30 %) и почти не изменялся на протяжении последующих 6 месяцев. По данным рентгенологических исследований структурных поражений суставов, которые были оценены по шкале Шарпа, терапия лефлуномидом при сравнении с плацебо статистически достоверно замедляет скорость прогрессирования ревматоидного артрите. У больных группы US301 данный параметр составил 0,5 единицы в год при скорости 2,2 единицы при применении плацебо, а в исследованиях MN301 и MN303 наблюдалась стабилизация процесса, тогда как при использовании плацебо скорость рентгенологического прогрессирования составила 5,5 единиц в год. Достоверных различий при применении лефлуномида и сульфасалазина или лефлуномида и метотрексата не наблюдалось.
В исследованиях на крысах в течение двух лет не была выявлена канцерогенность лефлуномида при пероральном введении лекарственного препарата в дозах, вплоть до максимально переносимой дозы, которая составляла 6 мг/кг (примерно 2,5 % максимальной системной экспозиции активного метаболита А771726 у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время). Но в исследованиях на мышах-самцах в течение двух лет наблюдалось повышение случаев образования лимфомы при применении максимальной исследованной пероральной дозы 15 мг/кг (в 1,7 раза выше экспозиции активного метаболита А771726 у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время). В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое увеличение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при применении увеличивающихся доз, начиная с 1,5 мг/кг (примерно 10 % экспозиции активного метаболита А771726 у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время). Значение данных результатов относительно клинического применения лефлуномида не установлено.
Лефлуномид не оказывает влияния на фертильность самок и самцов крыс при применении пероральных доз до 4,0 мг/кг (приблизительно 1/30 экспозиции активного метаболита А771726 у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время).
Лефлуномид не проявлял мутагенных свойств в тесте внепланового синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, тесте Эймса, тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств in vivo в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков и в микроядерном тесте на мышах. Но 4-трифлюорометилаланин (4-трифторметиланилин), являющийся второстепенным метаболитом лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и в тесте Эймса, а также показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro. 4-трифлюорометилаланин (4-трифторметиланилин) не показал кластогенных свойств in vivo в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайского хомячка и в микроядерном тесте на мышах.
После приема внутрь лефлуномид всасывается на 82 — 95 %. Биодоступность таблетированной формы лефлуномида составляет 80 %. Лефлуномид может приниматься совместно с пищей. Совместное применение внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает значимого воздействия на концентрацию активного метаболита А771726 в сыворотке крови. Лефлуномид быстро биотрансформируется в свой активный метаболит А771726, первичный метаболизм происходит в кишечной стенке и печени. В сыворотке крови, моче, кале были выявлены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является активный метаболит А771726, который отвечает за основные свойства лекарственного препарата in vivo. После приема лефлуномида внутрь максимальная концентрация активного метаболита А771726 достигается через 6 — 12 часов. Максимальные концентрации активного метаболита А771726 в сыворотке крови определяются от 1 до 24 часов после однократного применения. Из-за очень продолжительного периода полувыведения активного метаболита А771726 (примерно 14 дней) применялась нагрузочная доза 100 мг в день в течение трех дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния сывороточной концентрации активного метаболита А771726. Для достижения равновесной концентрации активного метаболита А771726 без применения нагрузочной дозы потребовался бы двухмесячный прием лефлуномида. Результирующие концентрации активного метаболита А771726 в сыворотке крови, которые определялись после применения нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни активного метаболита А771726 являются дозозависимыми. Определение параметров фармакокинетики активного метаболита А771726 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг (предварительные нагрузочные дозы составляли соответственно 50, 100 и 100 мг) у пациентов с ревматоидным артритом (54 пациента). Через сутки после нагрузочной дозы концентрации активного метаболита А771726 составляли соответственно от 3,4 до 4,6; от 6,3 до 10,5 и от 6,3 до 10,7 мкг/мл; через сутки после приема терапевтических доз и в равновесном состоянии равновесия концентрации активного метаболита А771726 составляли соответственно от 5,9 до 11,7; от 8,4 до 27,6 и от 27 до 99 мкг/мл. В исследованиях с многократным применением лефлуномида фармакокинетические показатели активного метаболита А771726 в диапазоне доз от 5 до 25 мг были дозозависимыми. В данных исследованиях клинический эффект лефлуномида был тесно связан с сывороточным содержанием активного метаболита А771726 и суточной дозой лекарственного препарата. При применении лефлуномида дозе 20 мг в сутки средние сывороточные концентрации активного метаболита А771726 в равновесном состоянии составляли 35 мкг/мл. Активный метаболит А771726 имеет низкий объем распределения (0,13 л/кг) и высокую степень связывания с альбумином плазмы крови (более 99,3 %) у здоровых пациентов. В сыворотке крови происходит быстрое связывание активного метаболита А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция метаболита А771726 составляет приблизительно 0,62 %. Установлено, что связывание активного метаболита А771726 с белками плазмы крови при терапевтических концентрациях является линейным. Связывание активного метаболита А771726 с белками плазмы крови более вариабельно и несколько снижается у пациентов с хронической почечной недостаточностью или ревматоидным артритом. Уровень несвязанной фракции активного метаболита А771726 примерно удваивается у больных с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение данных увеличений неизвестны. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (активный метаболит А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифлюорометилаланин (4-трифторметиланилин). Из второстепенных метаболитов только 4-трифлюорометилаланин (4-трифторметиланилин) количественно определяется в низких концентрациях у некоторых пациентов. Родственные соединения лефлуномида редко определяются в сыворотке крови. В настоящее время точно не установлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vitro и in vivo можно предположить участие в метаболизме лефлуномида гастроинтестинальной стенки и печени. Преобразование лефлуномида в активный метаболит А771726 и дальнейший метаболизм самого активного метаболита А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и прочих клеточных фракциях. Специфические ферменты метаболизма лефлуномида точно не установлены, но показано участие микросомальной и цитоплазматической фракций клеток печени в метаболизме лефлуномида. Исследования взаимодействия лефлуномида с рифампицином (неспецифический индуктор цитохрома Р450) и циметидином (неспецифический ингибитор цитохрома Р450) показали, что in vivo изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение активного метаболита А771726 из организма происходит медленно и характеризуется клиренсом 31 мл/час (при внутривенном введении лефлуномида). Период полувыведения лефлуномида составляет примерно 14 дней. Лефлуномид выводится кишечником с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и почками с мочой. В исследовании путей выведения лефлуномида, проводившемся в течение 28 дней при участии трех человек, с применением однократной дозы радиоактивно меченного лефлуномида, показано, что примерно 48 % радиоактивной дозы выводится с фекалиями и 43 % радиоактивной дозы выводится с мочой. Дальнейший анализ образцов показал, что основным метаболитом в фекалиях являлся активный метаболит А771726, а основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты активного метаболита А771726. Из данных двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 часов, после чего доминировал второй путь выведения препарата. В малых исследованиях с применением колестирамина (у трех человек) и активированного угля (у одного человека) для облегчения выведения лефлуномида значения периода полувыведения активного метаболита А771726 из сыворотки крови in vivo снижались с более чем одной недели до примерно одного дня. Сходные снижения периода полувыведения отмечались у группы добровольцев (96 человек), которые принимали участие в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание активного метаболита А771726 из желчи вносит основной вклад в поддержание продолжительного периода полувыведения активного метаболита А771726 из сыворотки крови.
Фармакокинетика активного метаболита А771726 у пациентов, которые находятся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых лиц. Более быстрое выведение активного метаболита А771726 отмечается у пациентов, которые находятся на гемодиализе, но это связано не с экстракцией лекарственного препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс активного метаболита А771726 возрастает примерно в два раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых добровольцев, так как одновременно возрастает объем распределения активного метаболита А771726. При использовании лефлуномида у пациентов с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность, так как почки участвуют в процессе выведения активного метаболита А771726, и нет адекватных исследований применения лефлуномида у пациентов с нарушением функционального состояния почек.
Отсутствуют данные о фармакокинетике лефлуномида и активного метаболита А771726 у пациентов с печеночной недостаточностью. Использование лефлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется, учитывая метаболизм лефлуномида в активный метаболит А771726, роль печени в выведении и рециркуляции в организме различных лекарственных препаратов, возможный риск увеличения гепатотоксичности при применении лефлуномида.
Популяционный фармакокинетический анализ в третьей фазе исследований показывает, что у курильщиков клиренс активного метаболита А771726 возрастает на 38 % при сравнении с некурящими пациентами; однако нет различий в клинической эффективности лефлуномида у некурящих и курящих пациентов.
Достоверных возрастных и половых различий в фармакокинетике активного метаболита А771726 in vivo не выявлено.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) фармакокинетические данные лефлуномида примерно соответствуют средней возрастной группе.
Фармакокинетические параметры лефлуномида у пациентов до 18 лет не изучались.

Показания

В качестве базисного средства для терапии взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита для уменьшения объективных симптомов, улучшения субъективного состояния больных, задержки развития структурных повреждений суставов (сужений суставных щелей и задержка образования краевых эрозий суставов), выявляемых рентгенологически; активная форма псориатического артрита.

Способ применения лефлуномида и дозы

Лефлуномид принимается внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.
Ревматоидный артрит. Лечение обычно начинают с приема внутрь нагрузочной (ударной) дозы по 100 мг один раз в сутки в течение трех дней. Исключение использования нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных реакций (в особенности со стороны желудочно-кишечного тракта и влияния на активность ферментов печени в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в сутки. При применении поддерживающей дозы 20 мг один раз в сутки сразу с начала терапии (то есть без использования нагрузочной дозы) эффективность лефлуномида при ревматоидном артрите не снижалась. При плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.
Псориатический артрит. Лечение обычно начинают с приема внутрь нагрузочной (ударной) дозы по 100 мг один раз в сутки в течение трех дней. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в сутки.
При ревматоидном и псориатическом артрите терапевтический эффект лефлуномида обычно проявляется через четыре недели и может нарастать в дальнейшем до 4 — 6 месяцев. Лечение обычно проводится в течение продолжительного периода времени.
У небольшого количества пациентов (104 пациента), которые получали лефлуномид в дозе 25 мг в сутки, было выявлено больше побочных явлений (включая потерю веса, облысение, подъем активности ферментов печени). Поддерживающие дозы лефлуномида более 20 мг в сутки не рекомендуются.
Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования лефлуномида у пациентов с нарушением функционального состояния почек. Необходимо учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам.
Не требуется коррекции дозы лефлуномида у пациентов старше 65 лет.
Эффективность и безопасность применения лефлуномида у пациентов до 18 лет не исследована. Применение лефлуномида у пациентов до 18 лет не рекомендуется.
Терапию лефлуномидом необходимо начинать пациентам только после тщательного медицинского обследования и под контролем врача, который имеет опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Вследствие продолжительного периода полувыведения активного метаболита А771726 даже после отмены терапии лефлуномидом могут развиваться или сохраняться серьезные побочные реакции (включая токсическое воздействие на кровь, гепатотоксичность, тяжелые иммунологические и аллергические реакции).
Если при применении лефлуномида развивается серьезная побочная реакция или потребуется быстрое выведение из организма активного метаболита A771726 по какой-либо причине, то необходимо использовать активированный уголь или колестирамин, и, в случае клинической необходимости, повторить или продолжить прием одного из них. При подозрении на тяжелые иммунологические и аллергические реакции для достижения эффективного и быстрого очищения организма от активного метаболита A771726 может потребоваться более продолжительное назначение активированного угля или колестирамина.
Совместное использование терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется, так как данные лекарственные препараты являются родственными соединениями.
Так как активный метаболит A771726 имеет высокое сродство к плазменным белкам и выводится путем печеночного метаболизма и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое воздействие, то больным с нарушением функционального состояния печени или инфицированным вирусами гепатита B или/и C не следует принимать лефлуномид. У пациентов, которые имеют патологию печени, использование лефлуномида не рекомендуется. При применении лефлуномида сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство этих случаев отмечалось в течение первых шести месяцев терапии. Хотя точно не установлена причинно-следственная связь данных нежелательных явлений с применением лефлуномида, и во многих случаях имелись дополнительные подозрительные факторы, точное выполнение рекомендаций по контролю терапии считается обязательным. В клинических исследованиях терапия лефлуномидом у определенного количества пациентов была связана с увеличением активности ферментов печени, в первую очередь аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Данные реакции во многих случаях были обратимыми. Большинство увеличений активности трансаминаз печени было средним (не более двукратного превышения верхней границы нормы) и обычно снижалось при продолжении терапии. Значительное увеличение активности трансаминаз печени (более трехкратного превышения верхней границы нормы) выявлялось нечасто и было обратимым при уменьшении дозировки лефлуномида или прерывании терапии. Уровень активности аланинаминотрансферазы должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности. До начала терапии лефлуномидом, а также, по крайней мере, 1 — 2 раза в месяц в первые полгода лечения и в дальнейшем каждые 6 — 8 недель необходимо проверять активность аланинаминотрансферазы в сыворотке крови и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы лефлуномида. При подтвержденном 2 — 3 кратном увеличении уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови по сравнению с верхней границей нормы снижение дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием препарата при условии тщательного контроля данного показателя. Если 2 — 3 кратное увеличение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови по сравнению с верхней границей нормы сохраняется или имеется неподтвержденный подъем активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови, которая превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то применение лефлуномида должно быть прекращено. Для более быстрого понижения содержания активного метаболита A771726 необходимо начать использование активированного угля или колестирамина по схеме «отмывания». При лечении лефлуномидом рекомендуется воздержаться от приема этанола вследствие возможных дополнительных гепатотоксических эффектов. В связи с продолжительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида, пациенты должны тщательно контролироваться после снижения дозы, так как может пройти несколько недель до снижения уровня активного метаболита А771726. Также во время применения лефлуномида наблюдались отдельные случаи повышения концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.
У пациентов, которые ранее имели анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, а также у пациентов с нарушениями функционального состояния костного мозга или с риском подавления функции костного мозга, при лечении лефлуномидом возрастает риск развития гематологических побочных реакций. Полный клинический анализ крови, в том числе определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, должен проводиться до начала терапии лефлуномидом, а также 1 — 2 раза в месяц в течение первых шести месяцев терапии и далее каждые 6 — 8 недель. Чаще контролировать гематологические показатели (общий анализ крови, в том числе лейкоцитарная формула и число тромбоцитов) необходимо у пациентов с недавно или совместно использующих иммуносупрессивные лекарственные препараты или лекарственные препараты с токсическим действием на кровь, а также при применении этих лекарственных препаратов после окончания терапии лефлуномидом без проведения «отмывания»; у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала терапии, которые не связаны с воспалительными заболеваниями суставов; у пациентов, которые имеют в анамнезе соответствующие отклонения со стороны крови. При развитии серьезных гематологических реакций, в том числе панцитопения, следует прекратить применение лефлуномида и любого другого сопутствующего лекарственного средства, которое подавляет костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания». Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за возможной иммуносупрессии, применение лефлуномида не рекомендован пациентам, которые имеют выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелый иммунодефицит (включая синдром приобретенного иммунодефицита), тяжелые инфекции.
В немногочисленных сообщениях указывалось на развитие панцитопении при использовании лефлуномида. Во многих этих случаях пациенты получали совместную терапию метотрексатом или прочими иммунодепрессивными лекарственными средствами, или лечения этими лекарственными препаратами было отменено перед исследованием. В некоторых случаях были выявлены значимые гематологические нарушения в анамнезе у пациентов. При терапии таких пациентов лефлуномидом лечение должно проводиться с осторожностью и под постоянным гематологическим и клиническим контролем. Применение лефлуномида в составе комбинированного лечения с метотрексатом в контролируемых исследованиях адекватно не оценено.
В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим лекарственным средством с известными гематодепрессивным воздействием, является разумным продолжать контроль гематотоксичности из-за потенциального взаимного наложения системного влияния двух лекарственных средств. Выведение лефлуномида при помощи активированного угля или колестирамина может снизить данный риск, но может и ухудшить состояние пациента, который является восприимчивым к терапии лефлуномидом.
Недавно предшествующее, совместное или последующее использование потенциально миелотоксичных лекарственных средств может быть связано с более высоким риском побочных реакций со стороны крови при применении лефлуномида.
При применении лефлуномида сообщалось о развитии инфекционных заболеваний. В большинстве таких сообщений пациенты получали другое иммуносупрессивное лечение и кроме ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли повышать предрасположенность пациентов к инфекциям. Известно, что лекарственные средства, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивным действием, делают пациентов более восприимчивыми к различным инфекциям, в том числе оппортунистические инфекционные заболевания, которые вызываются грибками и микроорганизмами, способными стать причиной инфекционного заболевания только при условии снижения иммунитета. Перед началом применения лефлуномида все пациенты должны быть проверены на наличие активного и латентного (неактивного) туберкулеза. При применении лефлуномида необходимо тщательно контролировать пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за возможности его реактивации. Развившиеся инфекционные заболевания, как правило, протекают тяжело и требуют ранней и интенсивной терапии. При развитии тяжелого инфекционного заболевания может потребоваться временная отмена применения лефлуномида и проведение процедуры «отмывания».
При применении лефлуномида были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск развития интерстициального легочного процесса увеличивается у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются патологией с потенциальным смертельным исходом, они могут остро развиваться во время терапии лефлуномидом. При применении лефлуномида совместно с метотрексатом интерстициальная пневмония развивается чаще. Такие симптомы как одышка и кашель могут стать причиной для отмены лечения лефлуномидом и дальнейшего соответствующего обследования.
Есть сообщения о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, которые принимали лефлуномид. Периферическая нейропатия у многих пациентов после отмены приема лефлуномида разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Риск развития периферической нейропатии могут повысить возраст старше 60 лет, сахарный диабет, сопутствующее применение нейротоксичных лекарственных средств. При развитии периферической нейропатии у пациента, который принимает лефлуномид, необходимо рассмотреть вопрос об отмене терапии лефлуномидом и проведении процедуры выведения лекарственного средства.
Имеющейся в настоящее время информации недостаточно для специальных рекомендаций по дозам режиму применения лефлуномида у пациентов с нарушенным функциональным состоянием почек. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лефлуномида пациентам с нарушенным функциональным состоянием почек. Необходимо учитывать, что активный метаболит A771726 обладает высокой связью с плазменными белками.
Риск малигнизации, в особенности лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых лекарственных препаратов, которые обладают иммунодепрессивным действием, включая лефлуномид. В клинических исследования с использованием лефлуномида не наблюдалось повышения частоты малигнизации или развития лимфопролиферативных заболеваний, но для определения возможного риска проявления данных процессов необходимо проведение более широких и продолжительных исследований.
При развитии язвенного стоматита на фоне применения лефлуномида необходимо прекратить прием препарата. На фоне применения лефлуномида сообщалось о случаях развития токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома). Если у пациента, который принимает лефлуномид, развиваются любые из этих реакций, необходимо прекратить использование лефлуномида и немедленно начать процедуру «отмывания». Пациентов необходимо предупредить о возможности редких, но серьезных кожных реакций, о необходимости безотлагательного обращения к врачу при появлении кожной сыпи или поражения слизистых оболочек.
Лефлуномид вызывает ускорение выведения мочевой кислоты (урикозурический эффект), так как обладает специфическим действием на щеточную каемку почечных проксимальных канальцев. Отдельно у некоторых пациентов отмечается гипофосфатурия. Данные эффекты совместно не отмечаются и не являются альтернативными друг другу.
До начала терапии лефлуномидом и периодически после ее начала необходим контроль артериального давления, так как при применении лефлуномида возможно повышение артериального давления.
Необходимо обсудить с женщинами детородного возраста возможность повышенного риска врожденных дефектов у плода при применении лефлуномида. Женщинам при посещении врача следует объяснять, что они будут находиться в группе повышенного риска рождения ребенка с врожденными дефектами, если начинать использовать лефлуномид во время беременности, забеременеть при прохождении курса терапии или до прерывания лечения и проведения процедуры выведения лекарственного средства. Нет подтверждения повышенного риска фетотоксичного воздействия, которое связано с токсическим влиянием лефлуномида на сперматозоиды отца, при применении лефлуномида мужчинами. Не проводили экспериментальных исследований на животных по оценке специфического риска данного нежелательного эффекта. Мужчины, которые принимают лефлуномид, должны быть предупреждены о возможном отрицательном воздействии лефлуномида на сперматозоиды. Во время использования лефлуномида мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши. Для максимального снижения возможного риска мужчинам при планировании ребенка следует прекратить применение лефлуномида и пройти процедуру «отмывания».
Отсутствуют клинические данные относительно безопасности и эффективности вакцинации, которая проводится на фоне применения лефлуномида. Тем не менее, на фоне применения лефлуномида не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. В случае планирования вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида необходимо учитывать его продолжительный период полувыведения.
Активный метаболит A771726 медленно выводится из плазмы. При проявлении высокой токсичности лефлуномида, гиперчувствительности и в некоторых других ситуациях необходимо применение методики выведения препарата для более быстрого снижения концентрации активного метаболита A771726 в сыворотке после прекращения лечения лефлуномидом. Пролонгированное применение активированного угля или колестирамина является необходимым для достижения быстрого и достаточного выведения, продолжительность приема может изменяться в зависимости от клинического статуса пациента. Рекомендуется следующая методика выведения активного метаболита A771726, которая позволяет достигать его неопределяемого уровня в плазме крови (менее чем 0,02 мг/л или 0,02 мкг/мл) после отмены терапии лефлуномидом: прием колестирамина по 8 г три раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня активного метаболита A771726 в сыворотке крови); далее контролировать меньшие, чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл), концентрации активного метаболита A771726 в сыворотке крови двумя независимыми тестами, по меньшей мере, 2 недели, если сывороточные уровни активного метаболита A771726 выше, чем 0,02 мг/л, необходимо дополнительно принимать колестирамин. Без использования методики выведения плазматическая концентрация активного метаболита A771726 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение двух лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.
При терапии лефлуномидом применение ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов или/и низких доз глюкокортикостероидов может быть продолжено. Совместное использование лефлуномида с противомалярийными лекарственными препаратами, пеницилламином, препаратами золота для приема внутрь или внутримышечного введения, метотрексатом, азатиоприном достаточно не исследовано.
Отсутствуют специальные исследования по оценке влияния лефлуномида на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психических и двигательных реакций. Учитывая профиль побочных реакций лефлуномида, во время его применения следует воздерживаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психических и двигательных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе гиперчувствительность к терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата); совместное применение с терифлуномидом; нарушения функционального состояния печени; тяжелый иммунодефицит (например, синдром приобретенного иммунодефицита); тяжелые неконтролируемые инфекции и инфекционные заболевания; серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, которые не связаны с псориатрическим или ревматоидным артритом; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (отсутствует достаточный опыт клинического использования); тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме); период грудного вскармливания; беременность; женщины репродуктивного возраста, которые не исключают возможность забеременеть в период терапии; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены); дополнительно для лекарственных форм, которые содержат лактозу: дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Интерстициальные заболевания легких (повышен риск развития интерстициального поражения легких); почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического использования); легкая и умеренная степень выраженности анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (включая в анамнезе); недавнее или совместное применение лекарственных препаратов с гематотоксическим или иммуносупрессивным действием; не связанные с ревматоидным артритом значимые отклонения от нормы гематологических показателей до начала применения лефлуномида (требуется частый гематологический контроль); совместное использование других нейротоксических препаратов (повышенный риск развития периферической нейропатии); сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии); возраст более 60 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование лефлуномида противопоказано при беременности и кормлении грудью. Активный метаболит A771726 оказывал тератогенное действие у животных (кролики, крысы) и может оказать вредное воздействие на плод у человека. При пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (системная экспозиция составляет примерно 10 % от уровня экспозиции у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время) лефлуномид обладал тератогенностью (в основном микрофтальмия или анофтальмия и внутренняя гидроцефалия). Также в этих условиях лефлуномид вызывал снижение веса тела самок, усиление эмбриолетальности, снижение веса плодов, выживших новорожденных. При пероральном введении кроликам во время органогенеза в дозе 10 мг/кг (системная экспозиция почти равна максимальному уровню экспозиции у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время) лефлуномид приводил к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. При применении в дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенных свойств у кроликов и крыс. При воздействии на самок крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг (системная экспозиция составляет приблизительно 1 % от уровня экспозиции у человека, которая основана на площади под фармакокинетической кривой концентрация — время), начиная за две недели до скрещивания и заканчивая завершением лактации, отмечено снижение выживаемости потомства более чем на 90 %. Не проводилось адекватных и строго контролированных клинических исследований по оценке использования лефлуномида у женщин во время беременности. Лефлуномид может нанести вред плоду и повысить риск гибели плода при приеме беременными женщинами. Применение лефлуномида противопоказано беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не исключают возможность забеременеть во время терапии лефлуномидом и некоторое время после окончания этого лечения. Перед началом терапии лефлуномидом необходимо исключить беременность. Женщинам детородного возраста нельзя начинать терапию лефлуномидом до исключения беременности и подтверждения применения надежных методов контрацепции. Перед началом терапии лефлуномидом женщины должны быть в полном объеме проконсультированы о возможной серьезной опасности для плода. Женщин следует предупредить о том, что, как только происходит задержка месячных или имеется другая причина предполагать наличие беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу и пройти тест на беременность. При подтверждении наличия беременности врач должен обсудить с женщиной возможный риск, которому может быть подвергнута данная беременность. Возможно, что быстрое уменьшение концентрации активного метаболита А771726 в сыворотке крови при помощи процедуры для выведения лекарственного препарата может помочь при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. При применении лефлуномида по неосторожности в первом триместре беременности у женщин с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой лекарственного препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином значимые пороки развития были выявлены у 5,4 % живых новорожденных при сравнении с 4,2 % таковых в группе здоровых беременных женщин, которые не принимали лефлуномид, и 4,2 % таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, которые также не принимали лефлуномид. Женщинам, которые используют лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций активного метаболита А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по существующим данным при уровне активного метаболита А771726 в сыворотке крови менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагается минимальный тератогенный риск. После завершения терапии лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока сывороточная концентрация активного метаболита А771726 остается 0,02 мг/л и более. Можно ожидать, что уровень активного метаболита А771726 в сыворотке крови может быть выше 0,02 мг/л в течение продолжительного периода времени. Считается, что концентрация активного метаболита А771726 может стать менее 0,02 мг/л через два года после прекращения терапии лефлуномидом. Первый раз уровень активного метаболита А771726 в сыворотке крови определяется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого следует определить плазменный уровень активного метаболита А771726, как минимум, через две недели. Также после прекращения терапии лефлуномидом можно провести процедуру «отмывания» с колестирамином (8 г применяется три раза в день в течение 11 дней) или, в качестве альтернативы, с активированным углем (50 г активированного угля, измельченного в порошок, используется четыре раза в день в течение 11 дней). Вне зависимости от выбранной процедуры «отмывания» следует два раза определить концентрацию активного метаболита А771726 в сыворотке крови с интервалом, как минимум, две недели, и еще подождать до момента оплодотворения полтора месяца с того момента, когда плазменный уровень активного метаболита А771726 впервые будет менее 0,02 мг/л. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти два года после отмены терапии лефлуномидом, прежде чем они могут попытаться забеременеть. Если двухлетний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, то в профилактических целях можно посоветовать провести процедуру «отмывания». Всем женщинам детородного возраста после прекращения терапии лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Колестирамин и активированный уголь могут воздействовать на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому пероральные гормональные противозачаточные лекарственные препараты не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» при применении активированного угля или колестирамина. Следует использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид и его метаболиты с грудным молоком женщин. Так как многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, то имеется вероятность развития под действием лефлуномида серьезных побочных реакций у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Поэтому женщины во время грудного вскармливания не должны использовать лефлуномид. В зависимости от важности терапии для матери необходимо решить, будет ли проводиться грудное вскармливание либо будет начата терапия лефлуномидом, при которой придется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия лефлуномида

Нервная система, психика и органы чувств: головная боль, головокружение, мигрень, парестезия, астения, беспокойство, тревога, депрессия, боль в спине, боль в шее, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, периферическая нейропатия, повышенная потливость, нечеткость зрения, конъюнктивит, катаракта, заболевания глаз, сухость во рту, нарушения вкусового восприятия, извращение вкуса.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): повышение артериального давления, легочная гипертензия, гипертензия, боль в груди, стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, вазодилатация, периферический отек, варикозное расширение вен, васкулит, экхимоз, носовое кровотечение, анемия (включая железодефицитную анемию), лейкопения (число лейкоцитов в периферической крови менее 2000/мкл), тромбоцитопения (число тромбоцитов в периферической крови менее 100000/мкл), эозинофилия, лейкопения (число лейкоцитов в периферической крови менее 2000/мкл), панцитопения, агранулоцитоз.
Пищеварительная система: диарея, тошнота, анорексия, рвота, фарингит, поражение слизистой оболочки полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, язвы во рту, афтозный стоматит, стоматит, боли в животе, запор, эзофагит, метеоризм, гастроэнтерит, гастрит, гингивит, мелена, гастроинтестинальная боль, боль в животе, сухость во рту, абдоминальная боль, диспепсия, нарушения вкусового восприятия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, увеличение слюнных желез, заболевания зубов, колит, микроскопический колит, панкреатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз печени (в особенности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, реже — гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы), увеличение печени, желтуха, холестаз, гепатит, желчнокаменная болезнь, тяжелые поражения печени, печеночная недостаточность, острый некроз печени (в том числе с летальным исходом).
Дыхательная система: ринит, бронхит, пневмония, усиление кашля, респираторные инфекции, фарингит, синусит, астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких, интерстициальные заболевания легких (в том числе с летальным исходом), интерстициальный пневмонит.
Опорно-двигательная система: синовит, артралгия, тендосиновит, разрыв сухожилий, судороги ног, боль в спине, боль в шее, артроз, некроз кости, бурсит, костная боль, мышечные судороги, миалгия, заболевания суставов.
Мочеполовая система: почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, цистит, тазовая боль, заболевания предстательной железы, альбуминурия, дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания, периферический отек, снижение концентрации спермы, снижение общего числа сперматозоидов, снижение подвижности сперматозоидов, вагинальный кандидоз, менструальные расстройства.
Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.
Иммунная система, кожные покровы и подкожные ткани: аллергические реакции, макулезно-папулезная сыпь, другие виды сыпи, экзема, зуд, сухость кожных покровов, крапивница, анафилактоидные реакции, анафилактические реакции, усиленное выпадение волос, алопеция, облысение, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, васкулит, кожный некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный псориаз, дискоидная красная волчанка, обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), угри, контактный дерматит, изменение окраски волос, изменение цвета кожи, грибковый дерматит, простой герпес, гематома, опоясывающий герпес, заболевания ногтей, папулезная сыпь, кожные заболевания, подкожные узелки, язвы кожи, кожные узелки, повышенная потливость.
Инфекционные и паразитарные заболевания: повышение восприимчивости к инфекциям (включая оппортунистические инфекции), инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий герпес, грибковый дерматит, ринит, бронхит, пневмония, тяжелые инфекции (в том числе с летальным исходом), сепсис (в том числе с летальным исходом).
Обмен веществ: снижение массы тела, гипокалиемия, гипергликемия, незначительная гипофосфатемия, незначительная гиперлипидемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, незначительное повышение активности креатинфосфокиназы, гипоурикемия, снижение уровня мочевой кислоты.
Прочие: гриппозный синдром, случайная травма, боль, увеличение риска малигнизации (в особенности риска развития лимфопролиферативных заболеваний), киста, абсцесс, тазовая боль, лихорадка, грыжа, недомогание.

Взаимодействие лефлуномида с другими веществами

Возможно усиление побочных реакций лефлуномида при недавнем или сопутствующем использовании гепатотоксичных лекарственных препаратов (включая этанол) и веществ или иммуносупрессивных и гематотоксичных лекарственных препаратов, или когда применение данных лекарственных препаратов начинают после терапии лефлуномидом без процедуры «отмывания».
У некоторых больных (у 5 из 30 человек) с ревматоидным артритом при совместном применении лефлуномида в дозе 10 — 20 мг в сутки и метотрексата в дозе 10 — 25 мг в неделю наблюдалось 2 — 3 кратное увеличение активности ферментов печени в сыворотке крови, а у других пяти пациентов наблюдалось более чем трехкратное увеличение активности ферментов печени в сыворотке крови. Во всех случаях данные явления проходили: у двух пациентов при продолжении применения лефлуномида совместно с метотрексатом, а у трех пациентов после отмены применения лефлуномида. Хотя в целом нет необходимости в периоде ожидания при переходе с применения лефлуномида на использование метотрексата, рекомендовано тщательно контролировать активность ферментов печени в сыворотке крови в фазе начальной терапии после перевода больного с применения лефлуномида на использование метотрексата.
Отсутствуют клинические данные относительно безопасности и эффективности вакцинации, которая проводится на фоне применения лефлуномида. Тем не менее, на фоне применения лефлуномида не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. В случае планирования вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида необходимо учитывать его продолжительный период полувыведения.
Есть сообщения о случаях увеличения протромбинового времени при совместном использовании лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с активным метаболитом A771726. Поэтому при совместном использовании варфарина и лефлуномида рекомендовано тщательно контролировать международное нормализованное отношение.
Степень всасывания лефлуномида не нарушается при его совместном применении с пищей.
В in vitro исследованиях, проведенных на микросомах печени человека, показано, что в метаболизме лефлуномида принимают участие следующие изоферменты цитохрома P450: CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2. В исследовании взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифический слабый ингибитор изоферментов цитохрома Р450) не выявлено значимого воздействия циметидина на системную экспозицию активного метаболита A771726. При приеме однократной дозы лефлуномида добровольцами, которые принимали многократные дозы рифампицина (неспецифический индуктор изоферментов цитохрома Р450), максимальные концентрации активного метаболита А771726 сыворотке в крови увеличивались приблизительно на 40 %, тогда как площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита А771726 значимо не изменилась; механизм этого эффекта не ясен. Необходимо иметь в виду возможность продолжения увеличения уровней лефлуномида в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимающих многократные дозы лефлуномида и рифампицина.
Использование активированного угля или колестирамина совместно лефлуномидом или после окончания его применения ведет к значительному и быстрому снижению концентрации активного метаболита А771726 в сыворотке крови вследствие нарушения кишечно-печеночной рециркуляции активного метаболита А771726 и/или его диализом в желудочно-кишечном тракте.
Хотя отмечено фармакокинетическое взаимодействие активного метаболита A771726 с субстратами транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (розувастатин), у 12 пациентов не выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе 10 — 20 мг в сутки) и метотрексатом (субстрат транспортного белка резистентности рака молочной железы; в дозе 10 — 25 мг в неделю).
В исследованиях по лекарственному взаимодействию не было выявлено значимого взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными препаратами.
В исследовании, в котором лефлуномид принимали здоровые женщины одновременно с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными препаратами, которые содержали 30 мкг этинилэстрадиола, не было обнаружено никакого уменьшения контрацептивного эффекта противозачаточных лекарственных препаратов, а фармакокинетика активного метаболита А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Отмечено фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных лекарственных препаратов с активным метаболитом A771726.
С активным метаболитом A771726 были проведены представленные ниже исследования по фармакодинамическим и фармакокинетическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его использовании в рекомендованных дозах, то представленные ниже рекомендации и результаты исследований необходимо принимать во внимание у больных, которые получают терапию лефлуномидом.
После введения повторных доз активного метаболита A771726 отмечалось повышение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время репаглинида (субстрат изофермента CYP2C8 цитохрома P450) соответственно в 1,7 и 2,4 раза, это подтверждает то, что активный метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 цитохрома P450 in vivo. Поэтому рекомендуется контролировать пациентов, которые одновременно с лефлуномидом принимают лекарственные препараты, метаболизирующиеся при помощи изофермента CYP2C8 цитохрома P450, например, репаглинид, пиоглитазон, паклитаксел, росиглитазон, так как при такой комбинации возможно повышение их системной экспозиции.
Использование повторных доз активного метаболита A771726 уменьшало средние значения максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время кофеина (субстрат изофермента CYP1A2 цитохрома P450) соответственно на 18 % и 55 %, это подтверждает то, что активный метаболит A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 цитохрома P450 in vivo. Поэтому при совместном использовании лефлуномида с лекарственными препаратами, которые метаболизируются при помощи изофермента CYP1A2 цитохрома P450, например, алосетрон, дулоксетин, тизанидин, теофиллин, необходимо соблюдать осторожность, так как такая комбинация может приводить уменьшать эффективность этих лекарственных препаратов.
После введения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось повышение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время цефаклора (субстрат транспортера органических анионов 3 (OAT3)) соответственно в 1,43 и 1,54 раза, это подтверждает, что активный метаболит A771726 является ингибитором субстратов транспортера органических анионов 3 (OAT3) in vivo. Поэтому при совместном использовании лефлуномида и субстратов транспортера органических анионов 3 (OAT3), например, бензилпенициллин, цефаклор, ципрофлоксацин, кетопрофен, индометацин, фуросемид, метотрексат, циметидин, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось повышение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время розувастатина (субстрат транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP), субстрат транспортирующих органических анионов полипептиды B1 и B3 (OATP1B1/B3)) соответственно в 2,65 и 2,51 раза. Но не наблюдалось значимого воздействия этого увеличения сывороточной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза). При совместном использовании лефлуномида и розувастатина доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, топотекан, метотрексат, даунорубицин, сульфасалазин, доксорубицин) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (OATP), в особенности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза) (например, аторвастатин, симвастатин, правастатин, натеглинид, метотрексат, репаглинид, рифампицин) необходимо также соблюдать осторожность при их совместном использовании с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным контролем в отношении симптомов и признаков, свидетельствующих об увеличении системной экспозиции данных лекарственных препаратов, также у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы этих лекарственных препаратов.
После введения повторных доз активного метаболита A771726 отмечалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время в течение первых 24 часов этинилэстрадиола соответственно в 1,58 и 1,54 раза и максимальной плазменной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время в течение первых 24 часов левоноргестрела соответственно в 1,33 и 1,41 раза. Пероральный противозачаточный лекарственный препарат при этом содержал 0,15 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола. Но не ожидается негативного воздействия данного взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных лекарственных препаратов, рекомендуется учитывать тип используемого совместно с лефлуномидом перорального противозачаточного лекарственного средства.
После введения повторных доз активного метаболита A771726 не отмечено воздействия на фармакокинетику S-варфарина, это указывает на то, что активный метаболит A771726 не является индуктором или ингибитором изофермента CYP2C9. Но при совместном использовании активного метаболита A771726 и варфарина отмечалось снижение максимальных значений международного нормализованного отношения на 25 % при сравнении с таковыми при применении одного только варфарина. Поэтому при совместном использовании лефлуномид и варфарина необходим тщательный контроль международного нормализованного отношения.
Активный метаболит A771726 увеличивает на 13 — 50 % содержание свободных фракций ибупрофена, диклофенака, толбутамида в концентрациях клинического диапазона. In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что активный метаболит A771726 может ингибировать CYP2C9, который отвечает за метаболизм нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, фенитоина, варфарина, толбутамида; нельзя исключить развития нежелательных реакций лекарственного взаимодействия активного метаболита A771726 и указанных лекарственных препаратов. Показано, что активный метаболит A771726 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro. Клиническая значимость данных явлений не известна, но в клинических испытаниях широко применялось совместное назначение лефлуномида и нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, при этом не наблюдалось подобных эффектов.
В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия лефлуномида с адалимумабом при их совместном применении.
Если пациент уже использует глюкокортикостероиды или/и нестероидные противовоспалительные препараты, то их можно продолжать принимать после начала терапии лефлуномидом.
В настоящее время нет сведений о совместном использовании лефлуномида и противомалярийных лекарственных препаратов, которые применяются в ревматологии (например, гидроксихлорохин, хлорохин), пеницилламина, препаратов золота (внутримышечно или перорально), азатиоприна и других иммунодепрессантов (кроме метотрексата). Неизвестен риск, который может быть связан с проведением комплексного лечения, в особенности при продолжительной терапии. Так как такое лечение может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, токсического воздействия на печень, кровь), то комбинации лефлуномида с другими базисными лекарственными препаратами (например, метотрексат) нежелательны.
Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных лекарственных препаратов и веществ может быть связано с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови при применении лефлуномида.

Передозировка

В острых токсикологических исследования на крысах и мышах минимальными токсическими дозами при пероральном использовании лефлуномида были соответственно 100 мг/кг и 200 — 500 мг/кг (примерно более чем в 350 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). Имеются сообщения о хронической передозировке лефлуномидом у пациентов, которые получали лекарственный препарат в дозе, до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу; также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. Во многих случаях передозировки лефлуномидом не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Развитие побочных реакций при передозировке лефлуномидом было сопоставимо с профилем безопасности лефлуномида. При передозировке лефлуномидом наиболее часто наблюдались диарея, боль в животе, увеличение активности ферментов печени, лейкопения, анемия.
При передозировке или развитии токсичности лефлуномида рекомендуется принимать активированный уголь или колестирамин, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, который принимался тремя здоровыми добровольцами внутрь по 8 г три раза в сутки в течение суток, снизил концентрацию активного метаболита А771726 в сыворотке крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49 — 65 % через 48 часов. Введение активированного угля (порошка, который был превращен в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снизило концентрацию активного метаболита А771726 в сыворотке на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов. Эти процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом показали, что активный метаболит А771726 не выводится при проведении диализа.

Торговые названия препаратов с действующим веществом лефлуномид

Арава®
Лефлайд
Лефлуномид
Лефлуномид Канон
Лефомид®
Ралеф®
Элафра