Описание действующего вещества Цисплатин / Cisplatinum.

Формула: Cl2H6N2Pt, химическое название: цис-диамминдихлорплатина.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Цисплатин является противоопухолевым препаратом, который содержит тяжелый металл платину. Цисплатин бифункционально алкилирует нити дезоксирибонуклеиновой кислоты, подавляет образование нуклеиновых кислот и вызывает гибель клеток. Цисплатин оказывает действие в фазе G0, не обладает специфичностью в отношении клеточного цикла. Цисплатин в два этапа превращается в активную форму: на первом этапе замедляет образование дезоксирибонуклеиновой кислоты, рибонуклеиновой кислоты и белка, на втором образует метаболиты, которые действуют только на синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты. Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пиримидиновыми и пуриновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты. После введения цисплатина в течение нескольких дней сохраняется блокирование нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты. Способность цисплатина вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов, частично обусловлена и действие на иммунную систему организма. При продолжительном использовании возможно проявление отдаленного эффекта цисплатина — развитие вторичных злокачественных опухолей (в том числе острый лейкоз). Цисплатин обладает радиосенсибилизирующим и иммуносупрессивным свойством.
В печени цисплатин биотрансформируется путем быстрой неферментативной трансформации с формированием ряда неактивных метаболитов. Высвобождаемая платина (90 %) связывается с плазменными белками (альбумины, гамма-глобулин, трансферрин) во время экскреторной фазы, а также с клеточными элементами крови, включая эритроциты. Цитотоксический эффект имеется только у свободной фракции цисплатина (2 — 5 % от дозы введенного препарата) или у его платиносодержащих метаболитов. После быстрой внутривенной инфузии (в течение 15 минут — 1 часа) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6 — 24 часов концентрация препарата в сыворотке крови увеличивается постепенно, достигая максимума к концу введения.
Период полувыведения комплексообразования цисплатина с белками в условиях тканевых культур составляет меньше 3 часов. Высокие концентрации платины определяются в предстательной железе, более низкие — в мышцах, мочевом пузыре, яичке, селезенке, поджелудочной железе, наиболее низкие — в сердце, надпочечниках, легких, вилочковой железе, костях, кишечнике, матке, мозге (так как в небольшом количестве проходит через гематоэнцефалический барьер, то содержание цисплатина при интракраниальных опухолях значительно ниже, чем в других опухолевых тканях). Выделяемая платина определяется в тканях после введения в течение 180 и более дней, причем содержание платины в ткани опухоли несколько меньше, чем в органе, где находится опухоль, и может быть разным у одного и того же пациента в различных очагах метастазирования. Быстро депонируется, в основном в почках и печени (при метастазах в печени сродство платины значительно выше). При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства. При внутривенном болюсном введении кривая снижения содержания цисплатина в сыворотке крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения в первой фазе равным 25 — 49 минут и периодом полувыведения во второй фазе — 58 — 73 часов (при анурии — 240 часов). Цитостатически активная форма цисплатина, не связанная с белком, имеет следующие значения: период полувыведения составляет 8 — 30 минут для быстрой фазы и 40 — 48 минут — для медленной фазы. При введении цисплатина в дозе 100 мг/м2 соотношение между препаратом и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в сыворотке крови составляет 0,5 — 1,1. Цисплатин выводится в основном почками: с мочой выводится 10 — 40 % вводимой дозы в течение суток (при болюсном введении препарата в дозе 40 — 140 мг/м² в течение суток), 35 — 51 % — при введении цисплатина в виде 2 — 3 часовой инфузии или 6 — 8 часовой инфузии в дозе 40 — 100 мг/м² в течение 5 дней, 14 — 30 % — при введении цисплатина в дозах 20, 30, 40 мг/м². Большая часть дозы, которая выделяется с мочой в течение одного часа, является неизменным цисплатином. Почечный клиренс цисплатина выше клиренса креатинина и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции пациента. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. Почечный клиренс цисплатина составляет 62 и 50 мл/мин/м² при введении препарата в дозе 100 мг/м² в виде 2 часовой или 6 — 7 часовой инфузии. С желчью и фекалиями цисплатин выводится в незначительных количествах. Цисплатин кумулирует при назначении высоких доз и длительном курсе химиотерапии. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения цисплатина небольшие концентрации платины определяются в толстом кишечнике и желчи, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен. При нарушениях функционального состояния почек и у пациентов пожилого возраста (вероятно вследствие снижения почечной фильтрации) необходимы коррекция режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция цисплатина и увеличение времени его воздействия на костный мозг. Цисплатин удаляется из крови при проведении диализа в течение 3 часов после введения препарата.
Мутагенные свойства цисплатина проявлялись в экспериментальных исследованиях на бактериях, в клетках культуры ткани животных отмечались хромосомные аберрации.
В лабораторных исследованиях при однократном введении обезьянам и собакам в течение 5 дней максимальные суточные без проявления токсического действия составили 1,7 мг/м² и 3,5 мг/м² соответственно; токсическая доза с минимальным действием составила 3,5 мг/м² (для обезьян) и 7,5 мг/м² (для собак); токсическая доза с максимальным действием составила 15 мг/м²; летальные дозы составляли 30 мг/м². Средняя летальная доза у мышей составила 39 мг/м², у крыс составила 44 мг/м².
При введении цисплатина внутрибрюшинно в опытах на 50 крысах в дозе 1 мг/кг 3 раза в течение 3 недель через 455 дней после первого введения обнаруживалась гибель 33 животных (их них 13 случаев были обусловлены развитием злокачественных новообразований: 1 случай — фибросаркомы, 12 случаев — лейкоза).
При введении мышам наблюдалось тератогенное и эмбриотоксическое действие, токсическое воздействие на органы мочеполовой системы плода.
В зависимости от длительности терапии, дозы и использования в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами развиваются необратимые дегенеративные изменения половых желез, которые приводят к азооспермии или аменорее.

Показания

Рак яичника, мочевого пузыря, яичка, предстательной железы, почечной лоханки, тела и шейки матки, молочной железы, надпочечника, кожи, легкого, пищевода, желудочно-кишечного тракта, ЛОР-органов; лимфомы, саркома мягких тканей, злокачественные новообразования головы и шеи, хорионэпителиома матки, лимфогранулематоз, нейробластома, меланома, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, метастатический асцит.

Способ применения цисплатина и дозы

Цисплатин вводится внутривенно, внутриартериально со скоростью не более 1 мг в минуту при проведении предварительной и последующей гидратации или в течение 6 — 8 часов в условии достаточного диуреза. Цисплатин при наличии показаний может вводиться в плевральную и брюшную полости. Доза и схема применения цисплатина устанавливаются индивидуально. В разных схемах используют различные дозы: 50 — 120 мг/м² однократно каждые 3 — 4 недели; 37 — 75 мг/м² однократно каждые 2 — 3 недели; 150 мг/м² с интервалом 3 — 4 недели 1 раз в неделю по 50 — 60 мг/м² (3 — 4 недели); 15 — 20 мг/м² ежедневно, в течение 5 дней каждые 3 — 4 недели или 75 — 100 мг/м² однократно с интервалом в 3 — 4 недели (не менее 4 курсов). При плоскоклеточном раке головы и шеи, карциноме легкого — 60 — 100 мг/м² однократно в 3 — 4 недели. Для лечения рака шейки матки в сочетании с лучевой терапией рекомендуемая доза цисплатина составляет 40 мг/м² один раз в неделю в течение 6 недель.
У пациентов с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек доза должна быть уменьшена.
Для стимуляции диуреза (до 100 мл в час) и для максимального снижения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 8 — 12 часов до использования цисплатина в виде внутривенной инфузии вводят до двух литров жидкости (5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида ). После введения цисплатина дополнительно вводят 400 мл 5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида. Поддержание диуреза и обильное потребление жидкости необходимо соблюдать в течение суток. Если для поддержания адекватного диуреза интенсивная гидратация окажется недостаточной, то рекомендуется использование осмотических диуретиков (включая маннитол).
Необходимо строго рассчитывать суточную и курсовую дозу (в особенности при непрерывном внутривенном введении).
Раствор цисплатина для внутривенного введения готовят, растворяя содержимое флакона, которое содержит 50 или 10 мг лиофилизированного порошка, в стерильной воде для инъекций объемом 50 или 10 мл (до концентрации не более 1 мг/мл). Далее разбавляют в 0,9 % растворе хлорида натрия или 0,9 % растворе хлорида натрия, который разбавляют 5 % раствором глюкозы в 2 — 3 раза (раствор должен содержать не менее 0,3 % хлорида натрия, который обеспечивает стабильность цисплатина в растворе). Готовый раствор устойчив в течение 20 часов при температуре 27 градусов Цельсия, раствор, который остался во флаконе после взятия части препарата, стабилен в течение 7 дней при дневном свете или 28 дней в темном месте.
Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, и вызывает образование осадка, то при приготовлении и при введении препарата не следует использовать иглы и другое оборудование, которое содержит алюминий.
Использование цисплатина возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии. Обязателен постоянный контроль возможных токсических эффектов при лечении цисплатином.
Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы лечения.
Должны быть предусмотрены средства и адекватные меры для диагностики и терапии возможных осложнений, купирования анафилактических реакций (адреналин, антигистаминные препараты, кислород, кортикостероиды и другие).
До начала терапии, во время применения цисплатина (с небольшими интервалами, еженедельно) и после его окончания необходимо определять уровень гемоглобина, гематокрита, концентрацию мочевой кислоты, азота мочевины, уровень креатинина, клиренс креатинина, количество тромбоцитов, лейкоцитов (общее, дифференциальное), концентрацию магния, калия, кальция, фосфата, проводить полное неврологическое обследование, в том числе аудиометрию, контролировать функцию почек, печени, гематопоэтическую функцию.
Из-за кумулятивного действия цисплатина терапию необходимо проводить не чаще 1 раза в 3 — 4 недели (для восстановления функции костного мозга), количество лейкоцитов для последующего курса химиотерапии должно быть больше 4×10⁹/л, тромбоцитов — 100×10⁹/л, нейтрофилов — более 1500/мкл, содержание креатинина плазме должно быть снижено до 1,5 мг/100 мл (130 мкмоль/л) и менее, мочевины менее 9 ммоль/л (азота мочевины менее 25 мг/дл).
При назначении высоких доз миелодепрессия более выражена, тромбоцитопения и лейкопения развиваются с 18 — 23 дня (от 7 до 45 дней) после начала лечения, содержание форменных элементов восстанавливается через 39 дней (от 13 до 62 дня) после введения дозы. При выраженном угнетении функции костного мозга терапию необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Тошнота и рвота развиваются через 1 — 4 часа после введения дозы и продолжаются в течение суток (необходимо назначение противорвотных препаратов: метоклопрамид, ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и другие). Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.
Аллергические реакции наблюдаются в течение нескольких минут после введения цисплатина. При развитии аллергических реакций в виде бронхоспазма, отека лица, тахикардии, снижения артериального давления и других следует использовать эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты.
Гипомагниемия и/или гипокальциемия, развившиеся при применении цисплатина, могут проявляться клинически повышенной мышечной возбудимостью, тремором, судорогами, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах), тетанией.
Ототоксическое действие цисплатина проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах (4000 и 8000 Гц) и является наиболее выраженным и необратимым у детей. Перед началом лечения и во время терапии необходимо проводить аудиометрию. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция доз или отмена лечения. Поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста.
Пациенты на фоне лечения цисплатином периодически должны осматриваться неврологом. Нейротоксическое действие цисплатина может развиться и после введения однократной дозы, и после продолжительной терапии (4 — 7 месяцев). Симптомы и признаки нейропатии обычно наблюдаются во время терапии, в редких случаях через 3 — 8 недель после введения последней дозы препарата, при развитии первых признаков терапию цисплатином необходимо прекратить.
Для снижения нефротоксичности цисплатина до начала терапии необходимо в течение 6 — 12 часов и на протяжении последующих суток проведение гидратационного лечения (2 литра 0,9 % раствора натрия хлорида или 1 — 2 литра 5 % декстрозы в 1/5 части нормального соляного раствора — 0,18 % раствора натрия хлорида), диуреза (маннит с фуросемидом), а также назначение аллопуринола (в некоторых случаях) или использование препаратов, подщелачивающих мочу, для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенным образованием мочевой кислоты (максимальные концентрации которой отмечаются через 3 — 5 дней после введения цисплатина).
При развитии и появлении лихорадки, озноба, охриплости, кашля, боли в боку или нижней части спины, затрудненного или болезненного мочеиспускания, кровоизлияния или кровотечения, черного стула, крови в кале или моче необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
При развитии тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, для выявления признаков кровоточивости — регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи. Также следует ограничить частоту пункций вен и отказ от внутримышечных инъекций, контролировать содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, делать маникюр, проводить стоматологические вмешательства. Следует избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, которые увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Следует исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить не раньше чем через 3 месяца до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и членам семьи, которые проживают с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
При совместном применении цисплатина и пероральных антикоагулянтов необходим тщательный контроль международного нормализованного отношения.
В редких случаях (в особенности при наличии других лейкемогенных факторов) при лечении цисплатином развивается острый лейкоз.
При экстравазальном введении цисплатина необходимо тщательно следить за местом введения препарата; специфической терапии при попадании цисплатина в окружающие ткани в настоящее время нет.
При проведении реакции Кумбса наблюдается положительный результат на фоне терапии цисплатином.
Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется во время терапии цисплатином и как минимум в течение 6 месяцев после ее окончания использовать надежные методы контрацепции. Так как во время лечения цисплатином возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы в банке перед началом лечения.
Не следует вводить цисплатин при помощи инфузионных комплектов, которые содержат алюминиевые части.
При использовании цисплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, которые приняты для использования цитотоксических препаратов. Разводить цисплатин необходимо в асептических условиях. При контакте цисплатина со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть водой с мылом (кожу) или водой (слизистые оболочки). В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу. Растворение, разведение и введение цисплатина должно проводиться обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда, очки и другие). Беременные женщины не должны работать с цисплатином.
На время лечения цисплатином необходимо воздерживаться от выполнения работ, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим препаратам, которые содержат платину), гипоплазия костного мозга, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушения слуха, тяжелые нарушения функции почек (уровень креатинина в плазме более 115 мкмоль/л), вакцинация от желтой лихорадки, обезвоживание, совместное применение фенитоина для профилактики судорог, период лактации, беременность.

Ограничения к применению

Опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционные заболевания, гиперурикемия, нарушение функционального состояния почек (мочекаменная болезнь, подагра и другие), полиневрит, угнетение функции костного мозга, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование цисплатина противопоказано при беременности и кормлении грудью. Цисплатин может быть токсичен для плода при введении беременной женщине. Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется во время терапии цисплатином и как минимум в течение 6 месяцев после ее окончания использовать надежные методы контрацепции. Так как во время лечения цисплатином возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы в банке перед началом лечения. Беременные женщины не должны работать с цисплатином. На время терапии цисплатином необходимо прекратить кормление грудью (цисплатин выделяется с грудным молоком).

Побочные действия цисплатина

Пищеварительная система: нарушение вкуса, анорексия, тошнота, стоматит, рвота, снижение аппетита, икота, диарея, боль в области живота, десневая линия платины, воспаление слизистых оболочек ротовой полости, желудочно-кишечные кровотечения, гипербилирубинемия, нарушение функции печени, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.
Нервная система и органы чувств: астения, головокружение, судорожный синдром, судороги, потеря сознания, парестезии, гипорефлексия, снижение вибрационной, проприоцептивной, вкусовой чувствительности, миелопатия позвоночного столба, моторные нарушения, мышечно-спастический синдром, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, симптом Лермитта (пронизывающая боль, которая напоминает удар электрическим током и проходит вниз по туловищу или рукам при сгибании шеи), парестезии верхних и нижних конечностей, периферическая нейропатия, миастенический синдром, затруднение при ходьбе, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, нейропатия вегетативной нервной системы, лейкоэнцефалопатия, снижение рефлексов, слабость в нижних конечностях, церебральный артериит, нарушение мозгового кровообращения, невнятная речь, потеря вкуса и потеря памяти, ретробульбарный неврит, изменение цветового ощущения (в особенности в желто-голубой части спектра), отек соска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, корковая слепота, неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна, нарушение зрения и цветовосприятия, односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение равновесия, ототоксическое действие, снижение слуха (вплоть до одно- или двусторонней потери слуха), токсическое действие на вестибулярный аппарат.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): гипотензия, тахикардия, сердечная недостаточность, сердцебиение, инфаркт миокарда, отеки нижних конечностей, лица, аритмия, брадикардия, внезапная остановка сердца, гемолитико-уремический синдром, цереброваскулярные нарушения, геморрагический или ишемический инсульт, тромботическая микроангиопатия, кровотечения и кровоизлияния, синдром Рейно, гемолитическая анемия, миелодепрессия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, острый лейкоз, положительная проба Кумбса.
Мочеполовая система: нефротоксичность, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, микрогематурия, гиперурикозурия, повышение концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины/азота мочевины, мочевой кислоты, снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек, повреждение почечных канальцев, почечная недостаточность, аменорея, нефропатия, гинекомастия, угнетение функции яичников, нарушения сперматогенеза, азооспермия.
Дыхательная система: стридорозное дыхание, одышка, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, кашель.
Кожные покровы: сыпь, алопеция, эритематозные высыпания.
Иммунная система: аллергические реакции, анафилактоидные реакции, покраснение и отека лица, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение артериального давления, крапивница, макулезно-папулезная кожная сыпь, аллергический зуд.
Реакции при внутривенном введении: флебит в месте инъекции, образование инфильтрата (экстравазата), целлюлит, эритема, болезненность, отек, воспаление, повреждение тканей в месте введения (припухлость, покраснение, фиброз, некроз, рубцевание).
Прочие: развитие инфекций, общее недомогание, болевой синдром (боль в боку, спине), лихорадка, озноб, гипертермия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, снижение клиренса креатинина, увеличение содержание железа в сыворотке крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, мочевой кислоты, креатинина, мочевины, изменение уровня амилаз, гиперхолестеринемия, сепсис, развитие острого лейкоза.

Взаимодействие цисплатина с другими веществами

Цисплатин фармацевтически несовместим с солями алюминия; при взаимодействии образуется осадок и снижается эффективность цисплатина.
Цисплатин ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат живые вирусы, цисплатин усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации, снижает выработку антител в организме пациента в ответ на введение вакцины. Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через три месяца после окончания применения цисплатина.
Цисплатин взаимно усиливает нефротоксичность аминогликозидов (гентамицин, канамицин, стрептомицин и другие), контрастных веществ, блеомицина, цефалоспоринов и других препаратов, а также эффекты других средств, которые оказывают нейротоксическое, нефротоксическое, миелосупрессивное действие.
Цисплатин уменьшает терапевтическую концентрацию антиконвульсантов (противосудорожные препараты) в сыворотке крови (в том числе до субтерапевтических значений).
При совместном использовании цисплатина с антигистаминными препаратами, меклозином, локсапином, тиоксантенами, фенотиазинами и другими возможна маскировка ототоксического действия (головокружение, шум в ушах).
При совместном применении цисплатина и пероральных антикоагулянтов необходим тщательный контроль международного нормализованного отношения.
Повышая концентрацию мочевой кислоты, которая развивается при применении цисплатина, снижает эффект противоподагрических лекарственных средств (колхицина, аллопуринола, сульфинпиразона, пробенецида) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима корректировка доз последних).
Цисплатин может снижать всасывание фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептического лечения. Назначение фенитоина на фоне лечения цисплатином противопоказано.
Урикозурические препараты увеличивают риск нефропатии при совместном использовании с цисплатином.
Другие миелотоксичные средства, лучевая терапия могут усиливать тромбоцитопению, нейтропению при совместном использовании с цисплатином.
Цисплатин совместим в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.
Петлевые диуретики (клопамид, фуросемид, этакриновая кислота), ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.
Маннит уменьшает выведение цисплатина с мочой.
При совместном использовании цисплатина с диуретическими препаратами (фуросемид и другие) увеличивается риск повреждения почечных канальцев.
Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, поэтому у больных, одновременно принимающих аллопуринол для терапии подагры, может возникнуть необходимость в коррекции дозы аллопуринола для контроля гиперурикемии и приступа подагры.
Цисплатин может нарушать выведение через почки метотрексата и блеомицина (возможно из-за нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.
Хелатирующие вещества, например пеницилламин, могут снижать эффективность терапии цисплатином.
В клинических исследованиях установлено, что у пациентов с метастазами или последней стадией рака совместное применение цисплатина и доцетаксела вызывает более выраженный нейротоксический эффект, чем при применении этих препаратов по отдельности.
Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.
Цисплатин в комбинации с винбластином и блеомицином может способствовать развитию синдрома Рейно.
При введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела снижается примерно на 33 %, при этом наблюдается более выраженная миелосупрессия, поэтому цисплатин рекомендуется вводить после паклитаксела.
При совместном использовании цисплатина, алтретамина и пиридоксина при терапии рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.
При совместном использовании цисплатина, блеомицина и этопозида в нескольких случаях было зафиксировано понижение уровня лития в крови. Поэтому в процессе терапии необходим контроль уровня лития.

Передозировка

Симптомы. При передозировке цисплатином развиваются тошнота, рвота, неукротимая рвота, выраженная депрессия костного мозга, почечная или/и печеночная недостаточность, неврит (в том числе тяжелый), головокружение, нарушение зрения (в том числе отслойка сетчатки), и слуха (в том числе глухота), кровотечения, возможен летальный исход.
Лечение: госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение; при необходимости — назначение антибиотиков широкого спектра действия, переливание компонентов крови, введение противорвотных препаратов: антагонисты серотонина — ондансетрон, метоклопрамид внутривенно в высоких дозах или кортикостероиды (введение цисплатина необходимо прекратить). Антидот к цисплатину не известен. Частичный эффект может быть достигнут при помощи гемодиализа, который необходимо проводить в течение первых трех часов после передозировки.

Торговые названия препаратов с действующим веществом цисплатин