Описание действующего вещества Этопозид / Aetoposidum.

Формула: C29H32O13, химическое название: [5R-[5альфа,5а бета,8а альфа,9бета(R*)]]-9-[(4,6-О-этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d]-1,3-диоксол-6(5аH)-он.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является действие на дезоксинуклеиновую кислоту. Механизм действия этопозида связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, который раскручивает дезоксинуклеиновую кислоту), воздействуя на топологическую (пространственную) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации дезоксинуклеиновой кислоты, замедляет клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Этопозид не влияет на сборку микротрубочек. За счет повреждения дезоксинуклеиновой кислоты этопозид оказывает цитотоксическое воздействие. Гибель клеток зависит от концентрации и продолжительности воздействия этопозида. Этопозид имеет фазоспецифичный эффект с остановкой клеточного цикла в в начале G2-фазы и S-фазе. При этом этопозид отличается от других известных лекарственных средств подофиллотоксина, так как этопозид не вызывает накопления клеток в метафазе, но вызывает гибель клеток, которые готовятся к митозу, или предотвращает митоз (в низких концентрациях — 0,3 — 10 мкг/мл). В премитотической фазе высокие концентрации этопозида (10 мкг/мл и более) вызывают лизис клеток. Так же этопозид подавляет прохождение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что предотвращает синтез и репарацию дезоксинуклеиновой кислоты.
При приеме внутрь всасывание этопозида в желудочно-кишечном тракте вариабельно (при увеличении дозы всасывание снижается), биодоступность в среднем составляет приблизительно 50 % (в диапазоне от 25 до 75 %). При внутривенном введении значения максимальной концентрации этопозида в сыворотке крови и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время линейно зависят от дозы. После внутривенного введения максимальная концентрация этопозида составляет 30 мкг/мл и достигается через 1 — 2 часа. Этопозид определяется в плевральной жидкости, печени, слюне, селезенке, миометрии, почках, тканях мозга. Этопозид проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Данные о проникновении этопозида в грудное молоко отсутствуют. Значения уровня этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от содержания в сыворотке крови. Было показано, что в здоровой ткани легких уровень этопозида выше, чем в легочных метастазах, а его значения, которые достигаются в первичных опухолях миометрия, сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. В начале применения этопозида объем распределения составляет 27,8 литров, а при дальнейших введениях препарата объем распределения в равновесном состоянии составляет 18,4 — 25,2 литров. С белками сыворотки крови этопозид связывается на 97 %. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем плазменного альбумина у пациентов с онкологическими заболеваниями и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Этопозид подвергается активному метаболизму в организме. Выведение этопозида происходит в две фазы. У взрослых пациентов с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения этопозида в начальной фазе составляет в среднем 0,5 — 3 часа, период полувыведения этопозида в конечной фазе составляет от 4 до 12 часов. У детей с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6 — 1,4 часа, в конечной фазе — 3,0 — 5,8 часа. Плазменный клиренс этопозида составляет 47,1 — 50,7 мл/мин, почечный клиренс этопозида равен приблизительно 1/3 от плазменного клиренса и составляет 13,5 — 16,3 мл/мин. Общий клиренс и терминальный период полувыведения этопозида не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м2. Около 40 — 60 % дозы этопозида выделяется из организма почками в виде метаболитов и в неизмененном виде в течение 2 — 3 суток; через кишечник выделяется менее 2 —16 % в течение 3 суток, билиарным путем выделяется 6 % и менее. Этопозид не кумулирует в сыворотке крови при назначении в дозе 100 мг/м2 в течение 4 — 5 дней. У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени плазменный клиренс этопозида замедляется.
Не проводили исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных. Для человека этопозид считается потенциально канцерогенным веществом.
Этопозид проявлял генотоксическое и мутагенное свойство в ряде тестов, включая тест обмена сестринских хроматид, тест Эймса, тест генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, тест хромосомных аберраций на крысиных или мышиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.
В экспериментальных исследованиях у крыс и мышей установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие этопозида.
При внутривенном введении этопозида крысам в период органогенеза в дозе 0,4 мг/кг в сутки (0,05 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) отмечалась тератогенное действие и эмбриотоксичность (экзэнцефалия, значительные скелетные аномалии, анофтальмия, энцефалоцеле), дозозависимая токсичность для материнского организма; при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг в сутки (соответственно 0,14 и 0,5 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) наблюдалась резорбция эмбрионов соответственно в 90 и 100 % случаев. При интраперитонеальном введении этопозида мышам в дозе 1 мг/кг (0,0625 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на шестой, седьмой или восьмой день беременности также отмечались тератогенность и эмбриотоксичность (значительные скелетные аномалии, нарушения формирования черепа). При интраперитонеальном введение этопозида мышам в дозе 1,5 мг/кг (0,1 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на седьмой день беременности увеличивалась частота случаев пороков развития, внутриутробной гибели, снижения веса плодов.

Показания

Герминогенные опухоли яичка, герминогенные опухоли яичников, рак легкого, рак яичников, хориокарцинома, рак мочевого пузыря, нейробластома, саркома Капоши, саркома Юинга, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы (с метастазами в печень, в плевру), острый миелобластный лейкоз, рак коры надпочечников, острый нелимфобластный лейкоз, мезотелиома, хорионэпителиома, лимфогранулематоз, рак желудка, острый монобластный лейкоз, трофобластические опухоли.

Способ применения этопозида и дозы

Этопозид вводится внутривенно, принимается внутрь. Доза и схема использования этопозида устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы.
Перед внутривенным введением концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий разбавляют 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия до конечной концентрации 0,2 — 0,4 мг/мл. Нельзя допускать контакта концентрата этопозида для приготовления раствора для инфузий с буферными водными растворами, которые имеют с рН более 8, так как возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор этопозида не должен содержать нерастворенные частицы и должен быть прозрачным. Раствор, который имеет признаки выпадения осадка, необходимо уничтожить. Для приготовления раствора этопозида необходимо использовать только рекомендованные растворители. Концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий нельзя использовать неразбавленным. Этопозид вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 — 60 минут.
При внутривенном введении пациентам старше 3 лет: этопозид вводится внутривенно, в дозе 50 — 100 мг/м2 в сутки в течение 5 последовательных дней, повторение цикла проводят не раньше, чем через 3 — 4 недели; или, этопозид вводится внутривенно по 120 — 150 мг/м2 на 1, 3 и 5 день.
При приеме внутрь этопозид назначают по 50 мг/м2 каждый день в течение 14 — 21 дня с повторением циклов каждые 28 дней или по 100 — 200 мг/м2 5 дней подряд с интервалом в 3 недели.
Повторные курсы применения этопозида проводятся только при нормализации показателей периферической крови.
Дозу этопозида необходимо корректировать с учетом миелосупрессивного воздействия других лекарственных средств, которые используются в комбинации, или с учетом эффектов предварительной химиотерапии или/и лучевой терапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (при количестве тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием, проведение следующего курса применения препарата откладывают до восстановления лабораторных показателей.
У пожилых пациентов коррекции дозы этопозида не требуется.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функционального состояния почек (клиренс креатинина 15 — 50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу этопозида рекомендуется снижать на 25 %. При клиренсе креатинина менее 15 мл/мин использование этопозида противопоказано, так как отсутствуют клинические данные использования препарата у таких пациентов.
В настоящее время нет достаточных данных для выработки рекомендаций по коррекции доз этопозида для пациентов с нарушением функционального состояния печени легкой или средней степени тяжести. У больных с тяжелым нарушением функционального состояния печени использование этопозида противопоказано.
Использование этопозида должно проводиться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарственными средствами.
Этопозид может использовать как в монотерапии, так и вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами. При проведении комбинированного лечения необходимо учитывать кумулятивное миелосупрессивное воздействие всех лекарственных препаратов, которые входят в схему терапии. При комбинированном лечении при выборе дозы этопозида необходимо учитывать миелосупрессивное воздействие других противоопухолевых лекарственных препаратов, а также действие предшествующего лучевого лечения или/и химиотерапии. Доза и схема использования этопозида устанавливается индивидуально.
Перед использованием этопозида врачу необходимо оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента, риск развития побочных реакций. Многие побочные реакции этопозида при раннем обнаружении являются обратимыми. При развитии тяжелых побочных реакций, необходимо снизить дозу этопозида или отменить его использование и начать соответствующую терапию. Возобновление лечение этопозидом должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем врача в отношении возможного повторения токсичности.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий необходимо вводить внутривенно медленно (обычно в течение 30 — 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. Временное снижение артериального давления обычно развивается вследствие быстрого внутривенного введения этопозида и не связано с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме. Артериальное давление восстанавливается при прекращении введения этопозида и введении жидкости или другого поддерживающего лечения. Возобновление инфузии этопозида рекомендуется на более низкой скорости.
В отношении возможной экстравазации этопозида необходимо соблюдать осторожность, так как препарат оказывает выраженное местное раздражающее воздействие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. При экстравазации или подозрении на нее (развитии чувства жжения) необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, вокруг места экстравазации следует ввести подкожно гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на сутки. Оставшуюся часть препарата необходимо ввести в другую вену. Вокруг пораженной области проводят подкожные инъекции гидрокортизона.
При использовании этопозида возможно развитие выраженной миелосупрессии (в том числе с летальным исходом) и, как следствие, возникновение кровотечения или инфекции. Подавление функции костного мозга является дозозависимым действием этопозида. Необходимо регулярно выполнять и контролировать развернутый клинический анализ крови перед началом терапии, в перерывах и перед каждым последующим курсом применения этопозида. Если до начала лечения этопозидом проводилась химиотерапия или/и лучевая терапия, то необходимо соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функционального состояния костного мозга. При снижении количества тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и абсолютного количества нейтрофилов до 1500 клеток в мкл (кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием), лечение этопозидом следует прекратить до полного восстановления клинических показателей крови. Максимальное снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 10 — 14 день после внутривенного введения этопозида. Восстановление показателей периферической крови происходит, как правило, на 20 день после введения стандартной дозы этопозида.
У пациентов с развившейся в результате терапии этопозидом тромбоцитопенией следует соблюдать крайнюю осторожность при выполнении стоматологических вмешательств и инвазивных процедур. У таких пациентов необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций и отказ от внутримышечных введений, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью делать маникюр, бриться, осуществлять профилактику запора, чистить зубы, пользоваться зубными зубочистками и нитями, избегать падений и прочих повреждений, а также приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Из-за возможного риска развития инфекционных заболеваний пациентам с развившейся лейкопенией в результате терапии этопозидом может потребоваться применение антибиотиков. Следует отсрочить график вакцинации пациенту и проживающим с ним членам семьи (проводить через 3 — 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии), необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.
При развитии явлений тяжелой гематологической токсичности (при снижении количества нейтрофилов менее 500 в мм3 в течение более 5 дней или в сочетании лихорадкой, инфекцией; при снижении количества тромбоцитов менее 25000 в мм3), прочих проявлений токсичности III и IV степени, снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин необходимо скорректировать дальнейшие дозы этопозида.
У пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом, было описано развитие острого лейкоза, который может возникнуть с миелодиспластическим синдромом или без него. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, которые связаны с развитием вторичного лейкоза. Одними из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с развившимся вторичным лейкозом, которые получали эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Такие же хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, которая не содержала эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, который встречается de novo. Средний период развития лейкоза после химиотерапии составляет примерно 32 месяца.
Пациенты, у которых низкая концентрация сывороточного альбумина, имеют повышенный риск развития токсичности этопозида.
У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени следует регулярно его контролировать, так как повышен риск накопления этопозида. У пациентов с печеночной или/и почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность при использовании этопозида.
До начала лечения этопозидом должны быть пролечены бактериальные инфекции.
При применении этопозида возможно развитие тошноты и рвоты. Тошнота и рвота развиваются приблизительно у 30 — 40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены этопозида. Для контроля тошноты и рвоты рекомендуется применять противорвотные лекарственные средства.
Анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, диспноэ, снижение артериального давления, в том числе с возможным развитием летального исхода) обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. При развитии анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, начать проведение противошокового и симптоматического лечения (введение антигистаминных лекарственных средств, глюкокортикостероидов).
Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.
Безопасность и эффективность использования этопозида у детей не изучалась.
Перед применением раствора этопозида необходимо визуально оценивать его на предмет изменения цвета или выявления твердых частиц.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов с патологией печени, эпилепсией, алкоголизмом, а также для детей.
Необходимо соблюдать осторожность при работе с этопозидом. Разведение этопозида должно проводиться в асептических условиях специально подготовленным персоналом, в специально отведенном помещении. При работе с этопозидом следует принимать все меры для предотвращения попадания препарата на слизистые оболочки и кожу, в частности пользоваться защитной одеждой (шапочка, халат, очки, маска, одноразовые перчатки). При попадании этопозида на слизистые оболочки или кожу необходимо тщательно промыть мылом и водой или большим количеством воды (глаза). Остатки этопозида и все материалы, инструменты, которые применялись для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, учитывая действующие нормативные акты уничтожения опасных отходов.
Во время применения этопозида необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), учитывая содержание в препарате этанола и возможность развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, преходящая корковая слепота, угнетение сознания).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к подофиллину и его производным), выраженные нарушения функции печени, выраженные нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия (количество тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), острые инфекции (вирусной, грибковой и бактериальной природы, включая ветряную оспу, герпес), вакцинация живыми вакцинами (включая вакцину желтой лихорадки), возраст до 3 лет, беременность, период кормления грудью.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, эпилепсия, возраст до 18 лет, пожилые пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование этопозида противопоказано при беременности и в период кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований использования этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали тератогенный, эмбриотоксический, мутагенный эффекты этопозида, поэтому этопозид противопоказан при беременности. На время терапии этопозидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком), во избежание токсического действия этопозида на ребенка. Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.

Побочные действия этопозида

Кровь и лимфатическая система: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), тромбоцитопения, лейкопения, анемия, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головокружение, периферическая нейропатия, нейротоксичность, повышенная утомляемость, необычная усталость, слабость, сонливость, затруднение при ходьбе, угнетение сознания, потеря сознания, гиперкинезия, акинезия, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, судороги, преходящая корковая слепота, воспаление зрительного нерва.
Сердечно-сосудистая система: временное снижение артериального давления, аритмия, нарушение ритма сердца, тахикардия, инфаркт миокарда, повышение артериального давления, флебит, «приливы» крови к лицу.
Дыхательная система: кашель, ларингоспазм, ощущение сдавливания в горле, бронхоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит, апноэ, фиброз легких, пневмония.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, боль в области живота, воспаление слизистой оболочки пищевода, воспаление слизистой оболочки полости рта, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея, затруднение глотания, извращение вкуса, остаточный привкус во рту, дисфагия, дисгевзия, запор, нарушение функции печени, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, аменорея, гипоменорея, азооспермия, снижение фертильности, ановуляторный менструальный цикл.
Кожа и придатки кожи: обратимая алопеция, полное облысение, кожный зуд, пигментация кожи, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение, отек лица, пигментация, отек языка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), рецидив лучевого дерматита, генерализованные зудящие эритематозные пятнисто-папулезные высыпания, которые сопровождаются периваскулитом.
Аллергические реакции: анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, одышка, диспноэ, снижение артериального давления) с возможным развитием летального исхода.
Прочие: острый лейкоз, сепсис, лихорадка, боль в спине, мышечные судороги, гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром распада опухоли (в том числе с летальным исходом), реакции в месте введения (экстравазация (в том числе местнораздражающее действие, местное токсическое воздействие на мягкие ткани, боль, отек, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), боль в месте инъекции, флебит).

Взаимодействие этопозида с другими веществами

При совместном применении этопозид может усиливать миелосупрессивные и цитотоксические эффекты других лекарственных средств (например, циклоспорина, метотрексата), лучевой терапии.
При совместном применении этопозида и цисплатина усиливается противоопухолевое действие этопозида, но при этом необходимо учитывать, что у пациентов, прежде получавших терапию цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При совместном применении этопозида и цисплатина снижается клиренс этопозида.
При совместном применении этопозида и фенитоина увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.
Циклоспорин в высоких дозах может снижать клиренс этопозида и увеличить длительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.
При совместном применении этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (возрастает международное нормализованное отношение).
При совместном применении этопозид взаимно усиливает токсичность иммуносупрессивных лекарственных средств (фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин, винбластин и другие).
При совместном применении натрия салицилат, фенилбутазон, салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками сыворотки крови.
При совместном применении возможно развитие перекрестной устойчивости между этопозидом и антрациклинами.
При совместном применении этопозида и амфотерицина B возрастает риск поражения почек, вероятность развития гипотензии и бронхоспазма.
При одновременном или последовательном использовании этопозида с лекарственными препаратами, которые вызывают угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией возрастает риск развития миелосупрессии.
Этопозид фармацевтические несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН (более 8).
На фоне терапии этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные реакции живых вирусных вакцин. Из-за иммунодепрессивного действия этопозида и возможности развития тяжелой инфекции, в том числе с летальным исходом, противопоказано во время проведения химиотерапии использовать живые вакцины. Вакцинацию следует проводить через три месяца после завершения лечения.

Передозировка

Симптомы. При внутривенном введение этопозида в суммарной дозе 2,4 — 3,5 г/м2 в течение 3 дней развивался тяжелый мукозит и миелотоксичность. Так же при применении этопозида в дозах, превышающих рекомендованные дозы, сообщалось о развитии гепатотоксичности, метаболического ацидоза, усилении гематологической токсичности и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль жизненно важных функций организма. Специфический антидот не известен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом этопозид