Описание действующего вещества Азилсартана медоксомил / Azilsartani medoxomilum.

Формула: C30H24N4O8, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: интермедианты/ антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип).
Фармакологическое действие: антигипертензивное.

Фармакологические свойства

Азилсартана медоксомил является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1. Азилсартана медоксомил представляет собой пролекарство для перорального применения. Азилсартана медоксомил быстро биотрансформируется в активное вещество азилсартан, который блокирует связывание ангиотензина II со своими рецепторами (рецепторы ангиотензина II типа 1) в различных тканях (например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках) и селективно препятствует развитию его эффектов. Действие азилсартана медоксомила не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, которая катализируется ангиотензинпревращающим ферментом (кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором, первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и обладает эффектами, которые включают сердечную стимуляцию (усиление частоты сердечных сокращений), вазоконстрикцию, стимуляцию продукции и высвобождения альдостерона, и, как следствие, обратное всасывание натрия в почках. Блокада препаратом рецепторов ангиотензина II типа 1 ингибирует негативный регулирующий ответ ангиотензина II на выделение ренина, но итоговое плазменное повышение активности ренина и концентрации циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила.
Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, которая эквивалентна 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II приблизительно на 90 % в момент наибольшей концентрации, и приблизительно на 60 % через сутки после приема. У здоровых добровольцев активность ренина и содержание ангиотензина I и ангиотензина II в сыворотке крови возрастали, а уровень альдостерона уменьшался после однократного и повторного приема внутрь азилсартана медоксомила. Не обнаружено клинически значимого действия азилсартана медоксомила на концентрацию натрия или калия в плазме крови. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокадой рецептора ангиотензина II типа 1.
Рецептор ангиотензина II типа 2 находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности системы кровообращения. Аффинность азилсартана к рецептору ангиотензина II типа 1 в 10000 раз выше, чем к рецептору ангиотензина II типа 2.
Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, которые участвуют в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.
В течение первых 14 дней использования препарата развивается антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила, которые через 4 недели достигает максимального терапевтического значения. После приема внутрь однократной дозы азилсартана медоксомила снижение артериального давления, как правило, достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение суток.
Синдром отмены (резкое повышение артериального давления после отмены препарата) при внезапной отмене после продолжительного лечения (в течение полугода) азилсартана медоксомилом не наблюдался.
Эффективность и безопасность использования азилсартана медоксомила не зависят от возраста пациентов, но у некоторых пожилых пациентов не может быть исключена большая чувствительность к снижению артериального давления. Как и при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и других антагонистов рецепторов ангиотензина II антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила менее выражен у пациентов негроидной расы (из-за низкой активности ренина в сыворотке крови).
Совместное использование азилсартана медоксомила с тиазидными диуретиками (хлорталидон) или дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов (амлодипин) приводит к дополнительному снижению артериального давления по сравнению с гипотензивными препаратами, которые используются в монотерапии.
При использовании 320 мг азилсартана медоксомила увеличения интервала QT / QTc (корригированного) не отмечено.
После приема внутрь азилсартана медоксомил при всасывании в желудочно-кишечном тракте под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени превращается в азилсартан (фармакологически активный метаболит). По данным профиля концентраций в сыворотке крови расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила после приема внутрь составляет приблизительно 60 %. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана. Максимальная концентрация азилсартана в сыворотке крови достигается в среднем в течение 1,5 — 3 часов после приема препарата внутрь. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней. С белками плазмы крови азилсартан связывается более чем на 99 %, в основном с альбуминами. Связь с плазменными белками сохраняется постоянной при уровне азилсартана в сыворотке крови, значительно превышающим диапазон, который достигается при применении рекомендованных доз. Объем распределения азилсартана составляет примерно 16 литров. Фармакокинетика азилсартана пропорциональна дозировке в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг после многократного или однократного приема внутрь. Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что азилсартана в минимальном количестве проникает через гематоэнцефалический барьер. Азилсартан метаболизируется в основном в печени до двух первичных метаболитов. Основным ферментом, который обеспечивает метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2С9. Основной метаболит (М-II) в сыворотке крови образуется путем О-деалкилирования, второстепенный метаболит (М-I) образуется путем декарбоксилирования. Значения площади под фармакокинетической кривой концентрация — время для этих метаболитов у человека составляет 50 % (М-II) и менее 1 % (М-I) по сравнению с азилсартаном. Метаболиты не влияют на фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Период полувыведения азилсартана составляет примерно 11 часов и почечный клиренс равен примерно 2,3 мл/мин. Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма кишечником и почками. В исследованиях показано, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, примерно 55 % (в основном в виде метаболита М-I) определяется в кале и примерно 42 % (19 % — в виде метаболита М-II, 15 % — в виде азилсартана) определяется в моче. Кумуляции азилсартана в сыворотке крови при однократном ежедневном использовании не происходит.
Фармакокинетика азилсартана у пожилых (65 — 85 лет) и молодых (18 — 45 лет) пациентов значительно не отличается. Фармакокинетика азилсартана у пациентов до 18 лет не изучалась. Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расы пациентов значительно не отличается. Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Использование азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ведет к небольшому увеличению площади под фармакокинетической кривой концентрация — время (в 1,3 — 1,6 раз). Фармакокинетика азилсартана медоксомила у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не изучалась. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время была увеличена на 30, 25 и 95 % соответственно. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока при проведении гемодиализа.

Показания

Эссенциальная гипертензия.

Способ применения азилсартана медоксомила и дозы

Азилсартана медоксомил принимается внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи. Рекомендованная начальная доза составляет 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости дополнительного снижения артериального давления дозу можно увеличить до 80 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза азилсартана медоксомила составляет 80 мг. Азилсартана медоксомил следует принимать каждый день, без перерыва. При прекращении терапии пациент должен сообщить об этом врачу. При пропуске приема очередной дозы пациенту необходимо принять следующую дозу в обычное время; не принимать двойную дозу азилсартана медоксомила.
При неадекватном контроле артериального давления азилсартана медоксомилом возможно его совместное использование с другими гипотензивными препаратами, включая дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон).
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы азилсартана медоксомила, но у пациентов старше 75 лет доза 20 мг может рассматриваться как начальная (возрастает риск развития артериальной гипотензии).
Не рекомендуется применение азилсартана медоксомила у больных с тяжелым нарушением функционального состояния печени, так как отсутствует клинический опыт применения препарата у таких пациентов. Из-за ограниченного опыта использования азилсартана медоксомила у больных с легким и средним нарушением функционального состояния печени лечение рекомендуется начинать с дозы 20 мг 1 раз в сутки и проводить его под тщательным контролем.
Нет клинического опыта использования азилсартана медоксомила у больных с тяжелым нарушением функционального состояния почек и терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому использовать препарат у таких пациентов необходимо с осторожностью. У пациентов с легким и умеренным нарушением функционального состояния почек не требуется коррекции режима дозирования.
Отсутствует клинический опыт применения азилсартана медоксомила у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью.
Азилсартана медоксомил необходимо назначать пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови или/и гипонатриемией (например, пациентам с продолжительной диареей, рвотой, при использовании высоких доз диуретиков) только в условиях строгого медицинского контроля; лечение рекомендуется начинать с дозы 20 мг 1 раз в сутки.
У пациентов негроидной расы не требуется коррекции дозы. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II типа 1 и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, у пациентов негроидной расы наблюдается меньшее снижение артериального давления при сравнении с остальной популяцией. Поэтому для адекватного контроля артериального давления у пациентов негроидной расы могут быть необходимы увеличение дозы азилсартана медоксомила и комплексное лечение чаще, чем у других пациентов.
У пациентов, у которых функция почек и сосудистый тонус зависят в большой степени от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточностью, тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), стенозом почечных артерий), применение лекарственных препаратов, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), связано с риском развития азотемии, острой артериальной гипотензии, олигурии, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных реакций не может быть исключена и при использовании азилсартана медоксомила.
Резкое снижение артериального давления у пациентов с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями или ишемической кардиомиопатией может приводить к развитию инсульта или инфаркта миокарда.
Данные об использовании азилсартана медоксомила у пациентов, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствуют.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к лечению гипотензивными средствами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поэтому азилсартана медоксомил не рекомендуется назначать таким пациентам.
У больных со сниженным объемом циркулирующей крови или/и гипонатриемией (в результате диареи, рвоты, диеты с ограничением приема поваренной соли, приема больших доз диуретиков) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала лечения азилсартана медоксомилом. Гиповолемию необходимо скорректировать до начала терапии азилсартана медоксомилом или начать терапию с дозировки 20 мг.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении азилсартана медоксомила пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или митральным или аортальным стенозом.
Клинический опыт использования других препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, показывает, что совместное назначение азилсартана медоксомила с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями солей, которые содержат калий, или прочими препаратами, которые могут увеличить уровень калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у больных с артериальной гипертензией. У пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, пациентов пожилого возраста, пациентов с прочими сопутствующими заболеваниями возрастает риск развития гиперкалиемии, которая может привести к летальному исходу. У таких пациентов необходим контроль концентрации калия в плазме крови.
Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, не рекомендуется совместное использование препаратов лития и азилсартана медоксомила.
Во время лечения азилсартана медоксомилом необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функционального состояния печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт использования), совместное использование алискирена у пациентов с сахарным диабетом, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), период лактации, беременность.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), ишемическая кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки, состояние после трансплантации почки, ишемические цереброваскулярные заболевания, первичный гиперальдостеронизм, совместное использование с большими дозами диуретиков, гиперкалиемия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, стеноз аортального или/и митрального клапанов, состояния, которые сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (включая диарею, рвоту), диета с ограничением поваренной соли, возраст старше 75 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование азилсартана медоксомил противопоказано при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных показано, что азилсартан и его метаболит (М-II) проникают через плаценту. Женщины, которые планируют беременность, должны начать лечение альтернативными гипотензивными средствами, для которых установлена безопасность использования во время беременности. Сразу после подтверждения беременности необходимо прекратить использование азилсартана медоксомила и, если это необходимо, начать курс терапии лекарственными средствами, которые разрешены для применения при беременности. У новорожденных, чьи матери принимали азилсартана медоксомил, может развиться артериальная гипотензия, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным медицинским контролем. Нет данных о воздействии азилсартана медоксомила на фертильность у человека. Доклинические исследования показали отсутствие эффекта на женскую или мужскую фертильность у крыс. Нет сведений о способности азилсартана медоксомил или его метаболитов проникать в грудное молоко. В исследованиях на животных показано, что азилсартан и его метаболит (М-II) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет опыта использования азилсартана медоксомила у женщин во время кормления грудью, поэтому не рекомендуется его применение у данной категории пациентов. Предпочтительно использование лекарственных средств с наиболее изученным профилем безопасности, в особенности в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком. При необходимости применения азилсартана медоксомила в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия азилсартана медоксомила

Нервная система: головокружение, головная боль.
Сердечно-сосудистая система: выраженное снижение артериального давления.
Пищеварительная система: диарея, тошнота.
Кожные покровы: сыпь, зуд, ангионевротический отек (включая отек лица, губ, периорбитальный отек).
Опорно-двигательная система: мышечные спазмы.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина, повышение активности креатинфосфокиназы, снижение гемоглобина и гематокрита, увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
Общие нарушения: повышенная утомляемость, периферические отеки.

Взаимодействие азилсартана медоксомила с другими веществами

При совместном использовании антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (например, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (более 3 г в сутки) и неселективных нестероидные противовоспалительные препараты) возможно ослабление антигипертензивного эффекта антагонистов ангиотензина II. При совместном использовании антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов может повышаться риск нарушения функционального состояния почек и концентрация калия в плазме крови. Поэтому в начале такой терапии пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функционального состояния почек.
При совместном использовании препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II было отмечено обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и проявление токсичности. Поэтому совместное использование азилсартана медоксомила с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости использования такой комбинаций рекомендуется регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы антагонистами рецепторов к ангиотензину II, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или алискиреном связана с повышенным риском развития гиперкалиемии, артериальной гипотензии и нарушением функционального состояния почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией.
Совместное использование препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей солей, которые содержат калий, и прочих лекарственных препаратов (например, гепарина) с азилсартана медоксомилом может привести к повышению концентрации калия в плазме крови. Во время такого комбинированного лечения необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови.
Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила может быть усилен при совместном применении с другими гипотензивными препаратами, включая дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон).
Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан при всасывании в желудочно-кишечном тракте под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. В исследованиях in vitro показано, что взаимодействия, которые основаны на угнетении ферментов, являются маловероятными.
Не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий при совместном использовании азилсартана медоксомила с антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксидом), амлодипином, хлорталидоном, флуконазолом, дигоксином, глибенкламидом, метформином, кетоконазолом, варфарином.

Передозировка

Опыт использования азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг в сутки в течение одной недели показывает хорошую переносимость препарата. При передозировке азилсартана медоксомилом развивается головокружение, выраженное снижение артериального давления.
Лечение: при выраженном снижении артериального давления необходимо придать пациенту положение лежа, ноги приподнять, проводить мероприятия по увеличению объема циркулирующей крови; симптоматическое лечение. Азилсартана медоксомил не выводится из системного кровотока при проведении диализа.

Торговые названия препаратов с действующим веществом азилсартана медоксомил

Эдарби®

Комбинированные препараты:
Азилсартана медоксомил + Хлорталидон: Эдарби® Кло.