Описание действующего вещества Золпидем/ Zolpidemum.

Формула: C19H21N3O, химическое название: N,N,6-Триметил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-a]пиридин-3-ацетамид (и в виде тартрата).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ снотворные средства.
Фармакологическое действие: седативное, снотворное.

Фармакологические свойства

Золпидем является снотворным средством группы имидазопиридинов, небензодиазепиновой структуры. Золпидем является избирательным агонистом бензодиазепиновых рецепторов (подтип омега1) макромолекулярного ГАМКА-рецепторного комплекса. Золпидем реагирует с центральными омега1-рецепторами, которые располагаются главным образом в мозжечке, черной субстанции, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), обонятельной луковице, нижнем холмике, мосте, вентральной части таламического комплекса и бледном шаре в центральной нервной системе. Золпидем увеличивает чувствительность ГАМК-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте, что повышает частоту открытия каналов в цитоплазматической мембране нейронов для входящих токов ионов хлора, ведет к гиперполяризации мембраны синапса, усилению тормозного действия гамма-аминомасляной кислоты и угнетению в различных отделах центральной нервной системы активности нейронов. Предположительно избирательное связывание препарата с омега1-рецепторами обусловливает развитие снотворного эффекта, тогда как миорелаксирующий, противосудорожный и анксиолитический эффекты, которые, по-видимому, связаны с воздействием на омега5- и омега2-рецепторы, почти отсутствуют. Золпидем, при приеме терапевтической дозы, уменьшает число ночных пробуждений, укорачивает время засыпания, улучшает качество сна и увеличивает его длительность.
Золпидем при приеме внутрь полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность золпидема составляет примерно 70%. Золпидем пресистемно метаболизируется. У здоровых людей при приеме 5 мг золпидема среднее значение максимальной концентрации составило 59 нг/мл с колебаниями от 29 до 113 нг/мл, после приема 10 мг — 121 нг/мл с колебаниями от 58 до 272 нг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5 – 2 часа (в среднем 1,6 часа). Совместный прием золпидема с пищей может уменьшать степень и скорость всасывания и увеличивать время достижения максимальной концентрации. С белками плазмы золпидем связывается на 92,5%. Золпидем выделяется с грудным молоком (в грудном молоке, которое взято через 3 часа после приема внутрь 20 мг препарата, количество золпидема составило 0,004 – 0,019% дозы). С образованием неактивных метаболитов золпидем метаболизируется в печени. Золпидем метаболизируется с участием изоферментов CYP450. Период полувыведения составляет 1,4 – 3,8 часа (в среднем 2,5 часа) и 1,4 – 4,5 часа (в среднем 2,6 часа) при приеме 10 и 5 мг соответственно. У пациентов с нарушениями функционального состояния почек или/и печени, а также у пожилых больных период полувыведения золпидема удлиняется. Золпидем выводится с фекалиями (37%) и с мочой (56%) в виде неактивных метаболитов. В неизмененном виде золпидем обнаруживается в фекалиях и моче в следовых количествах.
В исследованиях было установлено, что у пациентов пожилого возраста показатели времени полувыведения, максимальной концентрации, площади под кривой концентрация - время золпидема были намного выше, чем у взрослых молодых людей.
Золпидем у взрослых молодых людей (20 – 40 лет) при приеме на ночь в течение 2 недель по 20 мг не кумулирует. Также не кумулирует у пациентов пожилого возраста при приеме на ночь в течение 1 недели по 10 мг.
У 8 больных с хронической печеночной недостаточностью при однократном приеме 20 мг золпидема значения площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации были в 5 и 2 раза выше при сравнении с таковыми показателями у здоровых людей; у больных с циррозом печени также повышалось время полувыведения.
В тестах, включая тест на генотоксичность в клетках лимфомы мышей in vitro, тест Эймса, тесте синтеза ДНК в гепатоцитах крыс in vitro, тест на хромосомные нарушения в культуре клеток лимфоцитов человека, микроядерный тесте у мышей, мутагенной активности золпидем не проявлял.
В исследованиях в течение 2 лет у лабораторных животных (крысы, мыши), которые получали золпидем c пищей в дозах 4, 18 и 80 мг/кг в сутки, оценивалась канцерогенность золпидема. Эти дозы у мышей больше рекомендованной дозы для человека (10 мг в сутки), рассчитанные в мг/м² или в мг/кг, в 2 – 35 раз или в 26 – 520 раз соответственно. Эти дозы у крыс больше рекомендованной дозы для человека (10 мг в сутки), рассчитанный в мг/м² или в мг/кг, в 6 – 115 раз или в 43 – 876 раз соответственно. Канцерогенных свойств у мышей не выявлено У крыс отмечены случаи развития почечной липомы (у одной крысы, которая получала дозу 18 мг/кг в сутки) и почечных липокарцином (у 4 из 100 крыс, которые получали дозу 80 мг/кг в сутки), при этом частота развития липосарком и липом при приема золпидема была сопоставима, согласно данным литературы, с частотой спонтанного возникновения опухолей.
В исследованиях репродукции у крыс, которые получали золпидема внутрь в дозах 4 – 100 мг/кг (в 5 – 130 раз больше рекомендуемой дозы для человека, которая рассчитана в мг/м²), влияния на фертильность ни у самок, ни у самцов крыс выявлено не было. Но высокие дозы золпидема (100 мг/кг в сутки) удлиняли прекоитальные интервалы и нарушали регулярность периодов течки у самок крыс.

Показания

Нарушения сна: ночные и раннее пробуждения, затрудненное засыпание.

Способ применения золпидема и дозы

Золпидем принимается внутрь, однократно, лежа в постели или непосредственно перед отходом ко сну. Длительность курса терапии и доза устанавливаются индивидуально. Терапию начинают с минимальной эффективной дозы. Для взрослых в возрасте до 65 лет средняя разовая доза составляет 10 мг, максимальная равна 15 – 20 мг. Для больных старше 65 лет, ослабленных пациентов, больных с нарушением функционального состояния почек или/и печени начальная разовая доза равна 5 мг, максимальная доза (если необходимо) должна быть не больше 10 мг.
Рекомендуемую дозу золпидема необходимо снизить с 10 до 5 мг.
Симптоматическую терапию инсомнии начинают только после детального обследования больного, так как нарушения сна могут являться проявлениями психических или/и соматических заболеваний.
Золпидем используют для кратковременной терапии нарушений сна. Отсутствие положительного эффекта после 7 – 10 дней терапии может указывать на первичную соматическую или/и психическую патологию, которую необходимо диагностировать. Появление новых расстройств поведения или когнитивных нарушений или усугубление бессонницы может быть следствием нераспознанного соматической или психической болезни.
Важно использовать золпидем в минимально эффективных дозах, в особенности у пожилых больных, так как многие побочные реакции золпидема зависят от дозы. При применении золпидема у пожилых больных более вероятны случаи падения и спутанность сознания, поэтому таким пациентам рекомендован тщательный контроль.
Чтобы свести к минимуму вероятность развития неустойчивого состояния и антероградной амнезии, золпидем необходимо использовать только тогда, когда режим пациента позволяет ему спать всю ночь (7 – 8 часов).
Золпидем используют с осторожностью при наличии в анамнезе депрессии, лекарственной и алкогольной зависимости.
Перед отменой приема золпидема после использования его в течение 1 – 2 недель необходима консультация врача. Чтобы избежать появления симптомов отмены, возможно, потребуется постепенное снижение дозы.
Так как действие золпидема развивается быстро, то после его приема больной должен быть готов к отходу ко сну. Не принимать золпидем непосредственно после еды или одновременно с едой, так как пища может замедлить начало действия.
При приеме препарата необходимо отказаться от алкогольных напитков (возможен аддитивный угнетающий эффект). Нужна осторожность при совместном использовании золпидема с другими препаратами, которые угнетают центральную нервную систему (возможно усиление эффектов).
Во время терапии следует стремиться к созданию благоприятных условий для сна. Несоблюдение этой рекомендации или бесконтрольное частое применение высоких доз увеличивают риск развития лекарственной зависимости.
Золпидем может вызвать антероградную амнезию. Она наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата, чтобы снизить риск ее развития, необходим непрерываемый 7 - 8 часовой сон.
При развитии парадоксальных и психиатрических реакций на фоне золпидема, его приеме необходимо прекратить.
У больных, которые приняли золпидем и до конца не пробудились, наблюдалось хождение во сне и прочее связанное с ним поведение: приготовление и прием пищи, управление автомобилем в полусонном состоянии, совершение полового акта, звонки по телефону - с амнезией этих действий. Если пациент сообщает о таком поведении, то прием золпидема должен быть прекращен.
После курсового использования препаратов, подобных золпидему, возможно снижение снотворного эффекта.
Есть случаи злоупотребления препаратом.
После отмены снотворных средств бессонница может возвращаться в усиленной форме (феномена рикошета). Это феномен может сочетаться с другими реакциями, включая тревожность, изменения настроения и дисфорию. При использовании снотворных препаратов короткого действия могут возникать симптомы отмены в интервале между приемом доз препаратов.
Бензодиазепины и близкие им средства остаются в организме в течение примерно пяти периодов полувыведения.
Во время терапии стоит воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, где требуется внимание и быстрота психомоторных реакций (работа с механизмами, вождение автомобиля и другие).

Противопоказания к применению золпидема

Гиперчувствительность, апноэ во время сна, миастения, тяжелая или/и острая дыхательная недостаточность, тяжелые нарушения функционального состояния почек или/и печени, возраст до 15 лет (эффективность и безопасность использования не определены), кормление грудью.

Ограничения к применению

Депрессия, лекарственная зависимость, злоупотребление препаратами, алкоголизм, нарушения функционального состояния почек или/и печени, пожилой возраст, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований по оценке действия золпидема на внутриутробное развитие и репродуктивную способность у человека не проведено. Исследования возможной тератогенности золпидема были проведены у кроликов и крыс. Результаты показали, что у крыс, получавших 20 и 100 мг/кг (больше рекомендуемой дозы для человека в 25 и 125 раз, рассчитанной в мг/м2), были выявлены такие неблагоприятные эффекты: дозозависимая тенденция к неполному окостенению костей черепа у плода (из-за задержки созревания костей, которая часто наблюдается у потомства крыс под действием седативных, гипнотических препаратов) и дозозависимые атаксия и заторможенность у самок. У кроликов были отмечены снижение прибавки массы тела у самок и дозозависимый седативный эффект (весь диапазон исследуемых доз). У кроликов, которые получали золпидем в высоких дозах (16 мг/кг, в 28 раз больше рекомендуемой дозы для человека, рассчитанной в мг/м²), у жизнеспособных плодов происходило неполное окостенение сегментов грудины и повышалась частота постимплантационной гибели плодов (данные эффекты считаются вторичными, которые связаны со снижением прибавки массы тела у самок). Явных тератогенных свойств золпидема не было обнаружено. При дозе 4 мг/кг (в 7 раз превышает больше максимально рекомендуемых доз для человека, рассчитанных в мг/м2) токсического действия на плод не было выявлено. Исследований по оценке действия золпидема на детей, матери которых получали золпидем при беременности, не проведено. Но у новорожденных, матери которых получали при беременности прочие седативно-снотворные препараты, наблюдались симптомы отмены и слабость. При беременности возможно использование золпидема, если ожидаемая польза для матери больше возможного риска для плода (строго контролируемые и адекватные исследования у беременных женщин отсутствуют).
Установлено, что дозы золпидема больше 4 мг/кг (в 6 раз выше рекомендуемой для человека дозы, рассчитанной в мг/кг) подавляют секрецию грудного молока у крыс. На время приема золпидема необходимо прекратить кормление грудью (золпидем в небольших количествах выделяется с грудным молоком). Данные одного исследования: при приеме однократной дозы внутрь у 5 кормящих матерей проникло в грудное молоко меньше 0,02% дозы. Но на организм грудного ребенка действие золпидема неизвестно.

Побочные действия золпидема

Организм в целом: астения, падения, эдема, лихорадка, травма, утомляемость, недомогание, аллергическая реакция, ощущение абдоминальной боли, обострение аллергии, анафилактический шок, ощущение жара, отек лица, боль, повышение скорости оседания эритроцитов, боль в спине, гриппоподобный симптомы, озноб, синдром «беспокойных ног», боль в груди, снижение массы тела.
Автономная нервная система: бледность, повышенное потоотделение, сухость во рту, постуральная гипотензия, нарушение аккомодации глаза, синкопе, изменение секреции слюны, глаукома, прилив крови к лицу, импотенция, гипотензия, тенезмы.
Периферическая и центральная нервная система: спутанность сознания, атаксия, тревога, эйфория, вертиго, инсомния, ажитация, трудность концентрации внимания, снижение познавательной способности, дизартрия, гипестезия, эмоциональная лабильность, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, галлюцинации, головная боль, парестезия, мигрень, сонливость, тремор, ступор, нарушение походки, агрессивные реакции, нарушение процесса мышления, апатия, снижение либидо, нервозность, повышение аппетита, бред, деперсонализация, головокружение, деменция, дисфазия, гипокинезия, странные ощущения, гипотония, ощущение отравления, истерия, маниакальные реакции, неврит, невралгия, амнезия, нейропатия, летаргия, панические атаки, невроз, парез, сомнамбулизм, расстройство личности, тетания, суицидальные попытки, зевота, ощущение наркотического опьянения.
Сердечно-сосудистая система: гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, тахикардия, сердцебиение, аритмия, стенокардия, артериит, экстрасистолия, нарушение кровообращения, усиление гипертензии, флебит, легочная эмболия, инфаркт миокарда, отек легких, желудочковая тахикардия, варикозное расширение вен.
Желудочно-кишечный тракт: икота, тошнота, запор, рвота, дисфагия, диарея, диспепсия, боль в животе, анорексия, гастроэнтерит, метеоризм, энтерит, эзофагоспазм, отрыжка, гастрит, геморрой, ректальное кровотечение, кишечная обструкция, кариес.
Иммунная система: герпетическая инфекция (herpes zoster, herpes simplex), абсцесс, инфекции.
Кровь и лимфатическая система: анемия, включая макроцитарную анемию, лейкопения, гипергемоглобинемия, пурпура, лимфаденопатия, тромбоз.
Печень и билиарная система: нарушение функционального состояния печени, билирубинемия, повышение SGP-трансаминаз, повышение аспартатаминотрансферазы.
Скелетно-мышечная система: артрит, артроз, артралгия, спазмы в ногах, мышечная слабость, миалгия, тендинит, ишиалгия.
Метаболизм: гипергликемия, подагра, жажда, гиперхолестеринемия, повышение щелочной фосфатазы, гиперлипидемия, периорбитальный отек, повышение мочевинного азота крови.
Репродуктивная система: вагинит, менструальные расстройства, фиброаденоз молочной железы, боль в молочной железе, опухоль молочной железы.
Кожа и ее придатки: зуд, акне, дерматит, буллезная сыпь, фурункулез, реакции фоточувствительности, сыпь, воспаление в месте инъекции, крапивница.
Респираторная система: кашель, бронхит, диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, фарингит, синусит, ринит, бронхоспазм, ларингит, гипоксия, пневмония.
Органы чувств: диплопия, раздражение глаз, нарушение зрения, боль в глазах, извращение вкуса, склерит, изъязвление роговицы, тиннит, нарушение слезоотделения, паросмия, наружный отит, фотопсия, средний отит.
Мочеполовая система: острая почечная недостаточность, недержание мочи, цистит, дизурия, никтурия, инфекции мочевыводящих путей, частое мочеиспускание, полиурия, боль в области почки, пиелонефрит, задержка мочеиспускания.

Взаимодействие золпидема с другими веществами

При совместном использовании золпидема с препаратами, которые угнетают центральную нервную систему (включая барбитураты, транквилизаторы, нейролептики, прочие снотворные средства, антигистаминные препараты с седативным компонентом, антидепрессанты, алкоголь) возможно взаимное потенцирование эффектов (рекомендована осторожность, дозу всех или одного препарата необходимо снизить). Анксиолитики бензодиазепинового ряда при совместном использовании с золпидемом увеличивают риск развития лекарственной зависимости. При совместном использовании золпидема с имипрамином снижается максимальная концентрация последнего, возможно увеличение частоты антероградной амнезии и усиление сонливости. При комбинации золпидема с хлорпромазином возможно удлинение периода полувыведения хлорпромазина. При комбинации золпидема с бупренорфином увеличивается риска угнетения дыхания, вплоть до летального исхода. Вещества, которые угнетают изоферменты цитохрома Р450, могут усиливать действие снотворных препаратов. Фармакодинамический эффект золпидема снижается при его совместном использовании с рифампицином. При комбинации приеме золпидема и итраконазола фармакодинамика и фармакокинетика золпидема менялась незначительно. Совместное использование золпидема и кетоконазола увеличивает период полувыведения и площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время и снижает клиренс золпидема.

Передозировка

При передозировке золпидемом происходит угнетение сознания в различной степени (от сонливости до комы), также возможны нарушения со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Наблюдалось полное восстановление при приеме доз золпидема до 400 мг (в 40 раз больше максимально рекомендуемых доз для человека). Передозировка, вызванная средствами, которые угнетают центральную нервную системы, включая золпидем, приводила к более тяжелым последствиям, вплоть до смертельных исходов. Необходимо: немедленное промыть желудок или вызвать рвоту (в зависимости от состояния), принять активированный уголь; контроль жизненно важных функций (пульс, дыхание, артериальное давление и другие показатели); при необходимости — поддерживающее и симптоматическое лечение; отказ от использования любых седативных средств (даже при выраженном возбуждении); специфический антидот — антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил; гемодиализ неэффективен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом золпидем

Золпидем внесен в Список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список III), поэтому все препараты, содержащие золпидем, отпускаются строго по рецепту врача.