Описание действующего вещества Изониазид/Isoniazid.

Формула: C6H7N3O, химическое название: Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты.
Фармакологическая группа: другие синтетические антибактериальные средства/противотуберкулезное средство 1 ряда.
Фармакологическое действие: антибактериальное, противотуберкулезное, бактерицидное.

Фармакологические свойства

Изониазид подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу и ингибирует образование миколовой кислоты (которая является основным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза). Бактерицидно действует в стадии размножения на Mycobacterium tuberculosis, МПК 0,015 мкг/мл, на возбудителей действует внутри - и внеклеточно. Изониазид наиболее эффективен во время остро протекающих процессов. Против атипичных микобактерий активность низкая. При проведении монотерапии в 70% случаев быстро развивается резистентность возбудителя. Изониазид хорошо всасывается при приеме внутрь (прием пищи понижает всасывание). Может значительно биотрансформироваться во время «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация при приеме 300 мг достигается через 1–3 часа и рана 3–7 мкг/мл. Эффективная концентрация держится в течение 6–24 часов при пероральном приеме. С белками плазмы связывается очень плохо (0–10%). Объемы распределения равны 0,57–0,76 л/кг. В терапевтических концентрациях присутствует во многих тканях (в том числе и в участках казеозного некроза) и биологических жидкостях, включая и плевральную и асцитическую, мокроту, слюну. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинно-мозговой жидкости содержание изониазида составляет около 20% от содержания в плазме крови. В печени метаболизируется: происходит ацетилирование ферментом N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который далее превращается в моноацетилгидразин (имеет гепатотоксичное воздействие) и изоникотиновую кислоту. Скорость инактивации генетически зависит от системы цитохрома Р450: есть пациенты, которые быстро инактивируют (период полувыведения составляет 1 час, им может потребоваться несколько большая доза для лечения) и медленно инактивируют (период полувыведения составляет 3 часа). У новорожденных период полувыведения составляет 7,8–19,8 часов (из-за незрелости печеночных ферментных систем). В основном в виде неактивных метаболитов изониазид выводится почками (75–95%), в небольших количествах выводится с фекалиями. При нарушении работы печени и при Cl креатинина менее 10 мл/мин увеличивается возможность токсичности. При проведении гемодиализа изониазид удаляется (за 5 часов до 73%); перитонеального диализа эффективность ограничена. Проникает через плаценту, определяется в крови плода в концентрациях, превышающих или сопоставимых с таковыми в крови матери. Возможно появления гипоспадии и миеломенингоцеле, геморрагий у плода, а в дальнейшем приводить к задержке у ребенка психомоторного развития. Показано эмбриотоксическое воздействие в опытах на животных. Проходит и в грудное молоко и достигает концентрации, которая сопоставима с концентрацией в крови. Ребенок получает до 0,75–2,3% дозы, которую приняла мать, в связи с этим возможно появление периферических невритов и гепатита. У животных была показана большая частота появления опухолей легких при использовании изониазида, у человека онкогенных и канцерогенных эффектов изониазида не получено. У пожилых пациентов чаще возникает гепатит; возможность появления периферического неврита больше у больных старше 65 лет, больных сахарным диабетом, беременных женщин, при алкоголизме, хронической почечной недостаточности, у людей, которые используют противосудорожные препараты. Высокие дозы изониазида в основном у взрослых могут вызывать дефицит витамина В6.

Показания

Туберкулез (различной локализации, у детей и взрослых, в комбинации с другими препаратами); первичная и вторичная химиопрофилактика контактных по туберкулезу и инфицированных людей.

Способ применения изониазида и дозы

Изониазид принимают внутрь, ингаляционно, внутривенно, внутрикавернозно, внутримышечно. Продолжительность терапии и режим дозирования устанавливаются индивидуально, в зависимости переносимости терапии и от формы болезни. Внутрь (независимо от пищи), взрослым 2 – 3 раза в сутки по 300 мг, максимальная разовая доза составляет 600 мг, максимальная суточная доза равна 900 мг. Детям 1 – 2 раза в сутки 5–15 мг/кг/сут, максимальная суточная доза равна 500 мг. Внутримышечно 1 – 2 раза в сутки по 5–12 мг/кг. Внутривенно (в течение 30–60 секунд) по 10–15 мг/кг/сут; курс составляет 30–150 вливаний; после введения необходимо в течение 1–1,5 часов соблюдать постельный режим. Внутрикавернозно: в основном взрослым, 10–15 мг/кг/сут 10% раствор при подготовке к операции и бактериовыделении. Свищи и полости промывают раз в сутки 1–2% водным раствором в дозе 50–200 мг. Ингаляционно: 5–10 мг/кг/сут в 10% раствор в дозе 1–2 введения, ежедневно в течение 1–6 месяцев.
Лечение туберкулеза проводится в условиях стационара. При пропуске очередного приема изониазида необходимо срочно обратиться к лечащему врачу.
Тяжелый и даже фатальный гепатит, связанный с лечением изониазидом, может развиться и через несколько месяцев после терапии. Возможность появления гепатита зависит от возраста; примерная частота: до 20 лет 1/1000 человек, 20–34 года 3/1000, 35–49 лет 12/1000, 50–64 года 23/1000, старше 65 лет 8/1000. Возможность гепатита увеличивается на фоне ежедневного употребления алкоголя. В связи с этим больных, которые получают изониазид, необходимо тщательно ежемесячно обследовать. Увеличение содержания сывороточных трансаминаз развивается у 10–20% пациентов, обычно в первые месяцы лечения. Несмотря на продолжающееся лечение, показатели трансаминаз возвращаются к норме, но иногда развивается прогрессирующее нарушение функции печени. Больные должны быть проинформированы о немедленном обращении к доктору при появлении каких-либо продромальных симптомов гепатита (слабость, усталость, недомогание, тошнота или рвота, анорексия). Если признаки и симптомы нарушения работы печени (включая и увеличение активности трансаминаз печени) обнаруживаются, то препарат сразу отменяют, потому что при продолжении приема возможны более серьезные поражения печени. Возобновляют терапию после нормализации показателей.
При появлении признаков нарушения зрения на фоне терапии изониазидом требуется немедленное, а потом и регулярное офтальмологическое обследование. Избегать употребления алкоголя при терапии изониазидом. Терапию изониазидом необходимо сочетать с приемом витамина В6, глутаминовой кислоты, витамина В1 и натриевой соли АТФ. Необходимо соблюдать максимально возможные промежутки между приемами стрептомицина и изониазида; использовать изониазид не раньше, чем за 1 час до употребления антацидов. Прием в пищу сыра, рыбы и некоторых прочих продуктов при приеме изониазида может сопровождаться ознобом или ощущением жара, зудом и покраснением кожи, потливостью, сердцебиением, головной болью, головокружением из-за нарушения изониазидом метаболизма гистамина и тирамина.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая и к этионамиду, пиразинамиду, никотиновой кислоте и прочим сходными по химической структуре препаратам), эпилепсия, полиомиелит, склонность к судорожным припадкам, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, выраженный атеросклероз, психические заболевания, заболевания периферических и зрительного нервов, наличие токсического гепатита в анамнезе, который связан с приемом изониазида или его производных (метазид, фтивазид, опиниазид), флебит (для внутривенного введения).

Ограничения к применению

Дозы более 10 мг/кг/сут: психоз в анамнезе, кормление грудью, алкоголизм, порфирия, беременность, легочно-сердечная недостаточность 3 стадии, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия 2 и 3 стадии, заболевания нервной системы, распространенный атеросклероз, бронхиальная астма, экзема, псориаз, гипотиреоз, цирроз печени, острый гепатит, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности использовать изониазид можно только по строгим показаниям, после анализа предполагаемой пользы для матери и возможного риска для плода (применять только в дозах до 10 мг/кг/сут). На время приема изониазида прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия изониазида

Система пищеварения: сухость во рту, рвота, увеличение активности трансаминаз печени, гипербилирубинемия, тошнота, продромальные симптомы гепатита (тошнота или рвота, потеря аппетита, необычная слабость или усталость), токсический гепатит;
нервная система и органы чувств: головная боль, раздражительность, головокружение, инсомния, эйфория, энцефалопатия, амнезия, атрофия или неврит зрительного нерва, полиневрит и периферический неврит, парестезия, судороги, паралич конечностей, учащение судорожных припадков при эпилепсии, интоксикационный психоз;
система крови и кровообращения: сердцебиение, увеличение легочного и системного артериального давления, усиление ишемии миокарда (у пожилых пациентов), стенокардия, боли в области сердца, агранулоцитоз, гемолиз, апластическая или сидеробластная анемия, тромбоцитопения;
половая система: меноррагия, гинекомастия, дисменорея;
аллергические реакции: кожная сыпь, эозинофилия;
прочие: подергивания и атрофия мышц, «кушингоид», лихорадка, гипергликемия, флебит (при введении внутривенно).

Взаимодействие изониазида с другими веществами

Антациды, в особенности алюминийсодержащие, снижают всасывание изониазида. Изониазид взаимно усиливает эффекты прочих противотуберкулезных препаратов. При совместном использовании со стрептомицином тормозится выведение почками обоих препаратов, с рифампицином — увеличивается возможность гепатотоксичности. Гепатотоксичность изониазида потенцируется изофлураном. Глутаминовая кислота и витамин B6 понижают возможность развития побочных явлений, ингибиторы МАО — повышают возможность их появления. Изониазид угнетает метаболизм, повышает содержание в плазме и увеличивает свойства непрямых антикоагулянтов, бензодиазепинов, теофиллина, этосуксимида, карбамазепина; уменьшает содержание кетоконазола. Увеличивает токсические эффекты дисульфирама, циклосерина, энфлурана, парацетамола, фенитоина и прочих препаратов, которые оказывают нейро - и гепатотоксическое действие.

Передозировка

При передозировке изониазидом появляются вялость, тошнота, головокружение, рвота, нарушение слуха и зрения, зрительные галлюцинации, дезориентация, невнятная речь, гиперрефлексия, метаболический ацидоз, угнетение дыхания, судороги, ступор, кома, глюкозурия, гипергликемия, кетонурия. Необходимы искусственная вентиляция легких, внутривенное введения барбитуратов короткого действия, витамина В6, натрия бикарбонат, диазепама, тиопентала натрия, после прекращения судорог — промыть желудок, принять активированный уголь и слабительные средства, осмотические диуретики, произвести форсированный диурез, гемодиализ; если нет возможности провести гемодиализа, то тогда необходим перитонеальный диализ вместе с форсированным диурезом.

Торговые названия препаратов с действующим веществом изониазид

Изониазид входит в состав комбинированных препаратов
Изониазид* + Левофлоксацин* + Пиразинамид* + Рифампицин* + [Пиридоксин*]
Изониазид* + Ломефлоксацин* + Пиразинамид* + Этамбутол* + Пиридоксин*
Изониазид* + Пиразинамид*
Изониазид* + Пиразинамид* + Пиридоксин*
Изониазид* + Пиразинамид* + Рифампицин*
Изониазид* + Пиразинамид* + Рифампицин* + Этамбутол*
Изониазид* + Пиразинамид* + Рифампицин* + Этамбутол* + Пиридоксин*
Изониазид* + Пиразинамид* + Рифампицин* + [Пиридоксин*]
Изониазид* + Пиридоксин*
Изониазид* + Рифампицин*
Изониазид* + Рифампицин* + Этамбутол*
Изониазид* + Рифампицин* + [Пиридоксин* ]
Изониазид* + Этамбутол*
Изониазид* + Этамбутол* + Пиридоксин*