Описание действующего вещества Норэтистерон / Norethisteronum.

Формула: C29H26O2, химическое название: (17 альфа)-17-гидрокси-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он (и в виде ацетата или энантата).
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты.
Фармакологическое действие: прогестагенное, гестагенное.

Фармакологические свойства

Норэтистерон является прогестагеном. При поступлении в организм норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона в органах-мишенях, включая миометрий. Норэтистерон в цитоплазме клеток образует со специфическими рецепторами комплекс, связывающийся с хроматином клеток-мишеней и изменяющий процессы синтеза в них. Норэтистерон блокирует секрецию гонадотропина в гипофизе, таким образом, препятствуя наступлению овуляции и созреванию фолликулов, переводит слизистую оболочку матки из фазы пролиферации в секреторную фазу. Норэтистерон замедляет пролиферативную активность в гиперплазированном эндометрии. Норэтистерон способствует секреторной трансформации, развитию атрофическим изменениям стромы и эпителия желез и децидуальной реакции стромы. После оплодотворения норэтистерон способствует переходу слизистой оболочки матки в состояние, которое благоприятно для развития оплодотворенной яйцеклетки. Норэтистерон снижает сократимость и возбудимость мускулатуры матки. Норэтистерон увеличивает вязкость цервикальной слизи, тем самым препятствует продвижению сперматозоидов, нарушает перистальтику маточных труб, снижает чувствительность эндометрия к ооцитам, таким образом, нарушает нидацию оплодотворенной яйцеклетки. У многих женщин при применении норэтистерона не происходит овуляция, что подтверждается отсутствием пикового повышения лютеинизирующего гормона в середине цикла и повышения уровня прогестерона. Через 2 — 4 дня после прекращения применения норэтистерона возникает менструальноподобное кровотечение. Благодаря воздействию на эндометрий норэтистерон приводит к остановке дисфункционального кровотечения. Норэтистерон стимулирует развитие концевых элементов молочной железы. Норэтистерон обладает слабо выраженными андрогенными и эстрогенными свойствами.
Норэтистерон после перорального применения хорошо всасывается в желудочно-кишечного тракте. Биодоступность норэтистерона составляет примерно 50 — 77 % из-за интенсивного первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени. Максимальная концентрация норэтистерона в сыворотке крови достигается примерно через 2 часа. Через 0,5 — 4 часа после перорального применения норэтистерона в дозе 0,5 мг максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 2 — 5 нг/мл, после приема 1 мг — 5 — 10 нг/мл, после приема 3 мг — 30 нг/мл. Норэтистерон с белками плазмы связывается на 96 %. Норэтистерон связывается с альбумином (61 %) и глобулином, который связывает половые гормоны (36 %). Норэтистерон в печени с участием ферментов микросомального окисления подвергается биотрансформации. Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются изомеры альфа5-дигидро-норэтистерон и тетра-норэтистерон, которые выводятся, в основном, с мочой в виде конъюгированных глюкуронидов или сульфатов. В виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой метаболиты норэтистерона выделяются почками (50 — 70 %) и кишечником (20 — 40 %). Снижение концентрации норэтистерона в плазме крови происходит в две фазы. Период полувыведения норэтистерона в первой фазе продолжается 2,5 часа, в конечной фазе — 8 часов. 80 % метаболитов, которые образуются в печени, выводится почками.

Показания

Предменструальный синдром; дисменорея, которая сопровождается укорочением секреторной фазы; первичная и вторичная аменорея; ановуляторная метроррагия; дисфункциональные маточные кровотечения (с заместительной целью при недостаточности гормона желтого тела); альгодисменорея; миома матки; эндометриоз; гиперплазия эндометрия; кистозная железистая гиперплазия эндометрия; аденомиоз; рак эндометрия; диагностический прогестероновый тест; мастодиния; мастопатия; предупреждение и прекращение лактации; бесплодие, невынашивание беременности; климактерический синдром; отсрочка очередной менструации; контрацепция.

Способ применения норэтистерона и дозы

Норэтистерон принимается внутрь.
Миома матки: по 5 — 10 мг, с 5 по 25 день менструального цикла, не более 6 месяцев.
Мастодиния, предменструальный синдром, дисменорея: по 5 — 10 мг в день в период с 16 по 25 день менструального цикла, можно принимать совместно с эстрогеном; при недостаточной эффективности и тяжелой декомпенсированной форме — по 5 мг, начиная с пятого дня цикла в течение 21 дня.
Эндометриоз: по 5 мг в день в период с 5 по 25 день цикла, в течение 6 месяцев; дальнейшее продолжение терапии определяется врачом.
Аденомиоз: по 5 мг в сутки с пятого по 25-й день цикла в течение 6 месяцев или, начиная с 2,5 мг в сутки на пятый день цикла, постепенно увеличивают дозу на 2,5 мг каждые 2 — 3 недели в течение 4 — 6 месяцев.
Прекращение дисфункционального маточного кровотечения: по 5 — 10 мг в течение 6 — 12 дней, профилактика рецидивов — по 5 — 10 мг в день с 16-го по 25-й день цикла.
Гиперплазия эндометрия, ановуляторная метроррагия: не более, чем за 6 месяцев до лечения, дисфункциональный характер кровотечения должен быть подтвержден гистологическим анализом; по 5 — 10 мг в день в течение 6 — 12 дней; при достижении необходимого эффекта, в период между 16 и 25 днями цикла по 5 — 10 мг в день, обычно вместе с эстрогеном, для профилактики рецидива.
Диагностический прогестероновый тест: 10 мг в течение 10 дней; если через 3 — 7 дней после окончания применения норэтистерона появились умеренные кровянистые выделения и сохранились в течение 3 — 4 дней, то реакция расценивается как закономерная.
Прекращение лактации: в первые три дня назначают в суточной дозе 20 мг, с четвертого по седьмой день принимают 15 мг в сутки, с восьмого по десятый день принимают 10 мг в сутки.
Предупреждение лактации: при прерывании беременности между 16 и 28 неделями в первый день принимать 15 мг в сутки, во второй и третий день принимать по 10 мг в сутки, с четвертого по седьмой день принимать по 5 мг в сутки; при прерывании беременности между 28 и 36 неделями в первый день принимать 15 мг в сутки, во второй и третий день принимать по 10 мг в сутки, с четвертого по седьмой день принимать по 10 мг в сутки.
Перенос срока наступления очередной менструации: один раз в сутки по 10 мг, начиная за 8 дней до срока ожидаемой менструации, в течение не более 12 дней; данная схема позволяет добиться задержки менструации примерно на 7 — 8 дней.
Контрацепция: только вместе с эстрогенами, по 1,25 — 2,5 мг с 1 — 5 дня цикла в течение 21 дня, далее перерыв 7 дней.
До начала применения норэтистерона необходимо уточнить причину вагинального кровотечения, подтвердить его функциональный характер, исключить наличие злокачественных новообразований, провести предварительное тщательное онкологическое, гинекологическое, обследование и обследование молочных желез.
При применении лекарственные препаратов, которые содержат прогестаген, возможно развитие эктопической (внематочной) беременности, так как у некоторых женщин сохраняется овуляция. Дополнительными факторы риска развития эктопической беременности являются наличие внематочной беременности в анамнезе, заболевания маточных труб в результате хирургической операции или инфекции. При развитии беременности на фоне применения норэтистерона необходимо исключить внематочную беременность. Также при проведении дифференциальной диагностики при болях в животе и аменорее необходимо исключить внематочную беременность.
Перед назначением норэтистерона необходимо тщательно ознакомиться с медицинским анамнезом женщины и провести гинекологическое обследование. Перед назначением норэтистерона необходимо установить причину нарушений менструального цикла, например, аменореи и олигоменореи. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами устанавливается индивидуально, но не реже одного раза в 6 месяцев. Если норэтистерон может оказать влияние на скрытое или существующее заболевание, то необходимо составить соответствующий график контрольных медицинских осмотров. При применении норэтистерона могут возникать нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения очень частые и нерегулярные, то необходимо рассмотреть возможность использования другого лечения. Если указанные кровотечения являются устойчивыми, то необходимо исключить их органическую причину.
При длительной терапии норэтистероном показано проведение систематических медицинских обследований, контроль показателей углеводного и липидного обмена, уровней билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, системы свертывания крови.
Во время применения лекарственных препаратов, содержащих прогестагены, у некоторых женщин кровотечения из влагалища могут стать более продолжительными или более частыми, в то время как у других женщин эти кровотечения могут вообще прекратиться или стать более редкими.
При применении эстрогенсодержащих комбинированных гормональных контрацептивов происходит развитие фолликулов, иногда размер фолликула может достигать размеров, которые превышают нормальные. Как правило, увеличенные фолликулы исчезают бессимптомно и спонтанно; иногда может отмечается легкая боль внизу живота, в редких случаях возможно хирургическое вмешательство.
Так как норэтистерон может оказывать влияние на концентрацию глобулина, который связывает половые гормоны, то препарат может иметь некоторую андрогенную активность, что может проявляться в легких признаках вирилизации (в основном себорея или акне).
При применении норэтистерона необходимо постоянно контролировать состояние пациентов с расстройствами кровообращения (в том числе при наличии их в анамнезе), так как при применении пероральных комбинированных контрацептивов, незначительно возрастает риск развития некоторых цереброваскулярных состояний и сердечно-сосудистых заболеваний.
При применении приема норэтистерона рекомендуется ограничить прием углеводов и жиров (что в особенности важно для женщин с исходно повышенной массой тела).
Во время применения норэтистерона при сахарном диабете необходимо контролировать гликемический профиль (может потребоваться изменение дозы гипогликемических лекарственных препаратов).
Во время применения норэтистерона при предрасположенности к артериальной гипертензии необходимо контролировать артериальное давление (возможно, потребуется снижение суточного потребления жидкости).
Неэффективность лечения (рецидивы гиперпластических процессов эндометрия, кровотечений) норэтистероном требует уточнения причин кровотечения.
При продолжительной задержке менструации на фоне лечения норэтистероном должна быть исключена внематочная беременность.
Риск рака молочной железы возрастает с возрастом. При использовании пероральных контрацептивов риск рака молочной железы увеличивается, что возможно связано более ранней диагностикой, действием лекарственного препарата или комбинацией данных факторов. Но этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования пероральных контрацептивов, он не связан с длительностью использования и зависит от возраста женщины во время применения пероральных контрацептивов. Рак молочной железы, который диагностируется у женщин, использующих пероральные контрацептивы, клинически менее выражен, чем установленный рак у женщин, которые никогда не применяли пероральных контрацептивов.
Так как нельзя исключить негативный эффект прогестагенов на развитие рака печени, то необходимо проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска у женщин с раком печени.
При наличии хронических или острых нарушений функционального состояния печени женщину необходимо направить на консультацию к специалисту.
Терапию норэтистероном необходимо прервать, если результаты тестов свидетельствуют о нарушении функционального состояния печени.
В эпидемиологических исследованиях выявлена связь между использование комбинированных оральных контрацептивов и повышенной частотой развития венозных тромбоэмболий (эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен). Хотя клиническое значение данного факта при использовании прогестагенов без эстрогенного компонента не известно. Норэтистерон необходимо отменить при развитии тромбоза. Также необходимо предусмотреть отмену норэтистерона при продолжительной иммобилизации после операции, травмы или на фоне болезни. Женщин с тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе при применении норэтистерона необходимо предупредить о возможности их рецидива.
Если при применении норэтистерона развивается артериальная гипертензия или при неэффективности антигипертензивного лечения, необходимо обсудить целесообразность дальнейшего использования норэтистерона.
Прогестагены могут оказывать влияние на толерантность к глюкозе и на резистентность периферических тканей к инсулину, но нет подтверждения того, что имеется необходимость изменять гипогликемическое лечение у пациентов сахарным диабетом, которые применяют прогестагены. Однако, женщины с сахарным диабетом должны тщательно контролироваться в течение всего периода использования прогестагенов.
При применении прогестагенов может возникать хлоазма, в особенности у женщин с хлоазмой при беременности в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме необходимо избегать воздействия ультрафиолетового излучения или солнечных лучей при применении прогестагенов.
Следующие состояние были описаны и во время беременности, и во время использования половых стероидов, но их связь с применением прогестагенов не установлена: гемолитико-уремический синдром, системная красная волчанка, хорея Сиденхема, наследственный ангионевротический отек.
Данные, которые получены при применении комбинированных пероральных контрацептивов, показали, что их использование может по влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, в том числе биохимические показатели функционального состояния печени, надпочечников, щитовидной железы, почек, на уровни транспортных плазменных белков, например, на глобулин, который связывает кортикостероиды, на фракции липидов, липопротеидов, показатели свертываемости крови, углеводного обмена, фибринолиза. Обычно данные изменения остаются в пределах нормы. Неизвестно, в какой степени это касается лекарственных препаратов, которые содержат только прогестаген.
При применении норэтистерона необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, период полового созревания, злокачественные опухоли женских половых органов, рак молочной железы (в том числе подозреваемый), известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли, беременность (включая подозреваемую беременность, кроме случаев использования по поводу невынашивания беременности), внематочная беременность в анамнезе, острые заболевания печени (включая доброкачественные и злокачественные новообразования печени), врожденные гипербилирубинемии (синдромы Дубина-Джонсона, Жильбера, Ротора), образование желчных камней, желтуха (в том числе в анамнезе), выраженное нарушение функции печени, цирроз печени, гепатит, нарушение функции почек, гипербилирубинемия, острый тромбофлебит, острая тромбоэмболия, склонность к тромбозам, кровотечение из мочевыводящих путей неясного происхождения, кровотечение из половых путей неясного происхождения, метроррагия неясного происхождения, отосклероз (в том числе в анамнезе), связанная с отосклерозом потеря слуха, порфирия, ожирение, врожденные нарушения обмена холестерина, холестатическая желтуха беременных (в том числе в анамнезе), кожный зуд в анамнезе, герпес, кормление грудью; для лекарственных форм, которые содержат лактозу: непереносимость лактозы, недостаточностью лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Бронхиальная астма, эпилепсия, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, мигрень, судороги, сахарный диабет, нарушения функции центральной нервной системы (в том числе в анамнезе), гиперлипидемия, тромбофлебит в анамнезе, заболевания печени (в анамнезе), тромбоэмболия в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Норэтистерон противопоказан при беременности и кормлении грудью. При развитии беременности применение норэтистерона необходимо немедленно прекратить. При случайном применении норэтистерона в раннем периоде беременности препарат не оказывал тератогенного воздействия, включая нарушения развития конечностей и сердца. Норэтистерон, как и другие гестагены, вызывает вирилизацию плода женского пола у обезьян и крыс. В высоких дозах норэтистерон может вызывать гибель эмбриона. Применение норэтистерона в послеродовом периоде снижает секрецию молока и изменяет его качественные показатели. На время терапии норэтистероном необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия норэтистерона

Нервная система и органы чувств: головная боль, парестезия, мигрень, головокружение, смена настроения, повышенная нервная возбудимость, депрессия, повышенная утомляемость.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): периферические отеки, гиперкоагуляция, тромбоз, тромбоэмболия.
Пищеварительная система: диспепсические явления, тошнота, рвота, увеличение массы тела, изменения массы тела, боль в животе, диарея, запор, желтуха, нарушения в показателях печеночных функциональных проб, повышение активности печеночных ферментов.
Мочеполовая система: ациклические кровянистые выделения из влагалища, метроррагия, межменструальные кровотечения, нерегулярные менструации, аменорея, влагалищные выделения, цервикальные выделения, болезненность в молочных железах, масталгия, напряжение молочных желез, нагрубание молочных желез, повышение либидо, снижение либидо, периферические отеки.
Обмен веществ и питание: увеличение массы тела, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе, нарушения в показателях липидов.
Кожа и подкожные ткани: хлоазма, меланодермия, повышенное потоотделение, зуд, акне, крапивница, гирсутизм, себорея, сыпь.
Аллергические реакции: гиперчувствительность, кожная сыпь, зуд.

Взаимодействие норэтистерона с другими веществами

При совместном применении норэтистерона с индукторами микросомальных ферментов печени, в особенности ферментов цитохрома Р450, такими как противосудорожные лекарственные препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), противоинфекционные лекарственные средства (например, рифабутин, рифампицин, эфавиренз, невирапин), барбитураты, аминоглутетимид, гидантоины и другие, возможно ускорение метаболизма норэтистерона, снижение плазменной концентрации, уменьшения его действия и изменения характера маточных кровотечений. Также нелфинавир и ритонавир, хотя и являются сильными ингибиторами, при совместном использовании со стероидными гормонами могут проявлять индуцирующие свойства. Растительные препараты, в состав которых входит зверобой продырявленный, могут стимулировать метаболизм норэтистерона.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени (например, циметидин и другие) могут повышать концентрацию и усиливать эффект норэтистерона.
С осторожностью назначают норэтистерон совместно с гипогликемическими лекарственными препаратами, глюкокортикостероидами, пероральными антикоагулянтами.
Норэтистерон может снижать эффективность инсулина.
Не рекомендуется совместное использование норэтистерона с фенитоином, барбитуратами, циметидином, рифампицином и другими лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на микросомальное окисление в печени.
При применении активированного угля и слабительных лекарственных препаратов всасывание норэтистерона может уменьшаться и снижаться его эффективность.
Норэтистерон может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, могут повышаться фармакологические, терапевтические и токсические эффекты теофиллина, циклоспорина, тролеандомицина и бета-адреноблокаторов.
При совместном применении норэтистерона и макролидов может возрастать риск развития токсического поражения печени.
Применение зонисамида в установленном режиме не оказывает воздействия на плазменную концентрацию норэтистерона в составе комбинированных пероральных контрацептивов.

Передозировка

При передозировке норэтистероном возможны тошнота, рвота, вагинальное кровотечение. Необходимо проведение симптоматического лечения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом норэтистерон

Норколут
Примолют®-Нор

Комбинированные препараты:
Норэтистерон + Этинилэстрадиол: Нон-Oвлон;
Эстрадиол + Норэтистерон: Паузогест®, Триаклим;
Эстрадиол + Норэтистерона ацетат: Клиогест®, РЕВМЕЛИД®, Трисеквенс®, Эвиана®.