Описание действующего вещества Хлорамбуцил/ Chlorambucilum.

Формула: C14H19Cl2NO2, химическое название: 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта и и оказывает действие как бифункциональный алкилирующий агент. Хлорамбуцил связывается с протеидами в ядрах клеток. Путем алкилирования через образование высокоактивных радикалов этиленимония хлорамбуцил влияет на цепи ДНК, вызывает разрывы или сшивку нитей ДНК, нарушает их репликацию. Образование РНК хлорамбуцил изменяет в меньшей степени. Кроме действия на ДНК, хлорамбуцил вызывает гибель клеток за счет накопления цитозольного белка (р53) с дальнейшей активацией Вах — Вс12 ассоциированного Х протеина (промотора апоптоза). Хлорамбуцил токсически действует и на делящиеся, и на неделящиеся клетки. Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено хлорамбуцилом и его метаболитом (иприт фенилуксусной кислоты). Хлорамбуцил воздействует угнетающе на кроветворную и опухолевую ткань. Более селективно влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Через 3 – 4 недели лечения проявляется клинический эффект. У некоторых больных при терапии в первые 2 года нормализуется общее количество лейкоцитов крови, в костном мозге относительный уровень лимфоцитов составляет 20%, редуцируются увеличенные лимфатические узлы, устраняется спленомегалия.
Максимально переносимая доза хлорамбуцила составляет 400 мг/м². Хлорамбуцил дозозависимо и необратимо (при применении в препубертатном возрасте, а также при длительной терапии) угнетает работу половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование хлорамбуцила может стать причиной развития вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект). Хлорамбуцил имеет тератогенное действие: в исследованиях на крысах отмечены врожденные пороки мочеполовой системы (в том числе отсутствие почки). Хлорамбуцил вызывает хромосомные и хроматидные аберрации в клетках животных и человека in vivo и in vitro. Хлорамбуцил проявлял канцерогенные свойства в опытах на мышах. У больных развивался острый лейкоз и другие миелодиспластические процессы. Установлено, что резистентность к азотистым ипритам формируется из-за нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, которые вызываются этими препаратами, нарушений их транспорта различными белков, нарушений процессов репарации ДНК, изменений в процессе апоптоза. Сам хлорамбуцил субстратом белка множественной резистентности 1 не является, но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков белка множественной резистентности 1 и 2.
Хлорамбуцил посредством пассивной диффузии полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и через 15 – 30 минут после приема достигает системного кровотока. После однократного приема 10 — 200 мг внутрь биодоступность хлорамбуцила составляет примерно 70 – 100 %. При приеме после еды всасывание хлорамбуцила снижается. Пища снижает максимальную концентрацию более чем на 50 %, увеличивает среднее время ее достижения более чем на 100 %, уменьшает среднюю площадь под кривой концентрация - время примерно на 27 %. Объем распределения хлорамбуцила равен около 0,14 — 0,24 л/кг. С белками плазмы связывается на 99%, в основном с альбумином. Хлорамбуцил также ковалентно связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация достигается в течение 0,25 – 2 часов и составляет 492 ± 160 нг/мл. Хлорамбуцил в печени активно метаболизируется путем бета-окисления и монодихлорэтилирования с образованием основного метаболита (фенилуксуснокислый иприт), который имеет противоопухолевую активность и находится в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. Также хлорамбуцил реагирует с глутатионом с образованием моно- и диглутатионовых конъюгатов хлорамбуцила. Период полувыведения равен 1,5 часа для хлорамбуцила и 2,5 часа для активного метаболита. Хлорамбуцил проникает через тканевые барьеры, в том числе плацентарный барьер. Хлорамбуцил и его активный метаболит (площадь под кривой концентрация - время активного метаболита превышает этот показатель хлорамбуцила в 1,33 раза) спонтанно почти полностью переходят в ди- и моногидроксильные производные и в низких количествах (меньше 1%) выводятся с мочой.

Показания

Лимфогранулематоз; хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома); волосатоклеточный лейкоз; макроглобулинемия Вальденстрема; миеломная болезнь, болезнь Леттерера-Сиве; хорионэпителиома матки; рак молочной железы, яичника; нефротический синдром.

Способ применения хлорамбуцила и дозы

Хлорамбуцил принимается внутрь за 1 час до еды или через 3 часа после еды; таблетки нельзя делить на части. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Обычно хлорамбуцил используется в комбинированной терапии, поэтому при выборе доз и режима дозирования необходимо обращаться к специальной литературе.
Использование хлорамбуцила возможно только под контролем врача, который имеет опыт проведения химиотерапии.
При работе с хлорамбуцилом медицинский персонал должен руководствоваться правилами безопасности, которые приняты для раздражающих кожу и токсических веществ. Соприкосновение препарата с кожей безвредно при неповрежденной наружной оболочке таблетки. Деление таблеток запрещено. При контакте хлорамбуцила со слизистыми оболочками или кожей — тщательно промывать водой с мылом (кожу) и водой (слизистые оболочки).
Важно не принимать меньшее или большее количество хлорамбуцила. При пропуске очередного приема доза не восполняется и последующая не удваивается.
До, во время и после терапии (не реже 3 раз в неделю) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, числа тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, уровня мочевой кислоты.
Пациентам с тяжелым нарушениям функционального состояния печени необходимо назначать меньшие дозы.
При терапии необходимо применять адекватные меры контрацепции.
При появлении выраженных кожных реакций или развитии токсического действия на легкие препарат необходимо отменить.
При однократном приеме (внутрь 20 мг и более) возникают тошнота и рвота, которые продолжаются менее суток и становятся при дальнейшей терапии более редкими.
Для профилактики развития необратимой миелосупрессии дозу уменьшают при снижении числа тромбоцитов или лейкоцитов и полностью отменяют препарат при более выраженной панцитопении. При изначально пониженном количестве тромбоцитов и лейкоцитов терапия должна проводиться низкими дозами. При однократном приеме в высокой дозе максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов возможно в 1 – 2 неделю терапии с дальнейшим восстановлением во 2 – 3 неделю; миелодепрессия может не отмечаться при коротком курсе лечения (до 3 недель). При развитии тромбоцитопении необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций, ограничение частоты венопункций, крайняя осторожность при проведении инвазивных процедур, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным следует с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, пользоваться зубочистками и зубными нитями; необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Пациенты, которые получают большие дозы в режиме пульстерапии, и дети с нефротическим синдромом имеют высокий риск развития генерализованных судорог.
Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходимо потреблять достаточное количество жидкости с последующим усилением диуреза, применение средств, которые подщелачивают мочу и назначение в некоторых случаях аллопуринола.
Необходимо временно отменить вакцинацию (проводить не раньше чем через 3 месяца, до 1 года после последнего курса химиотерапии) пациенту и членам его семьи, которые проживают с ним (необходим отказ от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Пациенту следует использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и тому подобное) или исключить контакт с инфекционными больными.
Так как применение алкилирующих препаратов связано с повышением частоты развития острого лейкоза, то перед тем, как назначить использовании хлорамбуцил, необходимо сопоставить риск развития острого лейкоза с ожидаемым терапевтическим эффектом от применения данного препарата.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, включая к другим алкилирующим препаратам, период лактации, беременность, гипоплазия костного мозга (выраженные тромбоцитопения, лейкопения), почечная недостаточность, эпилепсия, тяжелые нарушения функционального состояния печени.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, угнетение функционального состояния костного мозга, опоясывающий лишай и прочие системные инфекции, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия (интервал должен быть 4 – 6 недель), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра, гиперурикемия, мочекаменная болезнь, нарушение функционального состояния почек или/и печени, судорожные расстройства (включая в анамнезе), травма головы, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование хлорамбуцила противопоказано при беременности. На время терапии хлорамбуцилом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия хлорамбуцила

Пищеварительная система: афтозный стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, диарея, рвота, нарушение функционального состояния печени (цирроз, некроз), желтуха, холестаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): миелодепрессия — тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия, нейтропения, острый лейкоз, кровоизлияния и кровотечения, снижение содержания гемоглобина, необратимое угнетение функции костного мозга.
Системы дыхания: кашель, пневмосклероз, интерстициальный фиброз легких, одышка, интерстициальная пневмония.
Мочеполовая система: затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия или нефропатия, которые обусловлены повышенным образованием мочевой кислоты (из-за быстрого распада клеток), гематурия, отеки, асептический цистит, нарушение менструального цикла, азооспермия, аменорея.
Нервная система и органов чувств: мышечная дрожь, тремор, мышечные подергивания, возбуждение, атаксия, спутанность сознания, неуверенность при ходьбе, нарушение сознания, периферическая нейропатия, галлюцинации, выраженная слабость, тревожность, вялые параличи, системные и/или парциальные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Кожные покровы: токсический эпидермальный некроз, многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, дерматит, сыпь, уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек и другие кожные аллергические реакции.
Прочие: развитие инфекций, болевой синдром (боль в суставах, спине), озноб, повышение температуры тела, вторичная малигнизация.

Взаимодействие хлорамбуцила с другими веществами

Хлорамбуцил совместим с преднизолоном и с другими цитостатическими средствами (фторурацил, метотрексат) при комбинированной химиотерапии. На фоне приема галоперидола, трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов моноаминооксидазы (включая прокарбазин, фуразолидон, селегилин), тиоксантенов, фенотиазинов увеличивается риск развития судорожных припадков, так как происходит снижение судорожного порога. Хлорамбуцил, увеличивая содержание мочевой кислоты, понижает эффекты противоподагрических средств (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон, пробенецид) при терапии подагры и гиперурикемии (необходимо изменение доз противоподагрических препаратов). Урикозурические препараты увеличивают риск развития нефропатии при совместном приеме с хлорамбуцилом. При совместном использовании хлорамбуцила с другими иммунодепрессантами (глюкокортикоиды, азатиоприн, кортикотропин, циклоспорин, циклофосфамид, цитарабин и другие) возрастает риск развития вторичных опухолей и инфекции. Хлорамбуцил ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, хлорамбуцил усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации. При совместном использовании хлорамбуцила с ловастатином (при пересадке сердца) увеличивается риск острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц. При совместном использовании хлорамбуцила с лекарственными препаратами, которые угнетают кроветворение, возможно усиление миелотоксичности. Препараты, которые интенсивно связываются с плазменными белками, увеличивают токсичность хлорамбуцила вследствие конкуренции на уровне связывания с плазменными белками. Другие миелотоксичные средства, лучевая терапия могут усиливать миелодепрессию (тромбоцитопения, нейтропения). Аналоги пуриновых нуклеотидов (пентостатин, флударабин, кладрибин) в исследованиях in vitro увеличивали цитотоксичность хлорамбуцила, но клиническое значение этих данных не установлено.

Передозировка

При передозировке хлорамбуцилом развиваются нарушения функций центральной нервной системы (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпилептических припадков), панцитопения, усиливаются другие побочные реакции. Необходимо: промывание желудка, госпитализация, контроль и поддержание жизненно важных функций, симптоматическое лечение, назначение антибиотиков широкого спектра действия; проведение гемодиализа неэффективно; специфический антидот не известен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом хлорамбуцил