Описание действующего вещества Цетрореликс / Cetrorelixum.

Формула: C70H92ClN17O14, химическое название: N-ацетил-3-(2-нафталенил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-L-тирозил-N(5')-(аминокарбонил)-D-орнитил-L-лейцил-L-аргинил-L-пролил-D-аланинамид.
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты.
Фармакологическое действие: антигонадотропное.

Фармакологические свойства

Цетрореликс является синтетическим декапептидом с антагонистической активностью по отношению к гонадотропин рилизинг-гормону. Цетрореликс — аналог естественного гонадотропин рилизинг-гормона с замещениями аминокислот в 1, 2, 3, 6 и 10 положениях. Гонадотропин рилизинг-гормон стимулирует образование и выделение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. В середине цикла высвобождение гонадотропин рилизинг-гормона усиливается, благодаря положительной эстрадиоловой (E2) обратной связи, в результате чего возрастает концентрация лютеинизирующего гормона, инициирующего ряд процессов, в том числе возобновление мейоза в ооцитах, овуляцию в доминантном фолликуле, последующее увеличение концентрации прогестерона, лютеинизацию. Цетрореликс конкурирует с естественным гонадотропин рилизинг-гормоном за связывание с рецепторами мембран клеток гипофиза и, таким образом, дозозависимым образом контролирует высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При введении 3 мг цетрореликса подавление секреции лютеинизирующего гормона начинается приблизительно через 1 час, при введении 0,25 мг — через 2 часа, супрессия лютеинизирующего гормона поддерживается постоянным лечением. Длительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: при однократном введении 3 мг действие сохраняется в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по 0,25 мг каждые сутки. Цетрореликс оказывает более выраженный супрессивный эффект на лютеинизирующий гормон, чем на фолликулостимулирующий гормон. Начальной либерации эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется с антагонистическим эффектом. После прекращения терапии действие цетрореликса на секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов обратимо. При применении цетрореликса в диапазоне доз, которые используются для контролируемой стимуляции яичников, уровень фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гормональной терапии для стимуляции яичников преждевременная овуляция может привести к появлению яйцеклеток, которые не пригодны для оплодотворения. Цетрореликс дозозависимо замедляет подъем концентрации лютеинизирующего гормона и нежелательную преждевременную овуляцию.
Цетрореликс при подкожном введении всасывается быстро. Абсолютная биодоступность при подкожном введении здоровым женщинам составляет 85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно в течение 1 — 2 часов после введения. С белками плазмы крови (in vitro) цетрореликс связывается на 86 %. Параметры фармакокинетики цетрореликса у здоровых женщин при подкожном введении 3 мг однократно, 0,25 мг однократно, 0,25 мг многократно (в течение двух недель) соответственно: время достижения максимальной концентрации — 1,5 (0,5 — 2) часа, 1,0 (0,5 — 1,5) час, 1,0 (0,5 — 2) часа; максимальная концентрация — 28,5 (22,5 — 36,2); 4,97 (4,17 — 5,92), 6,42 (5,18 — 7,96) нг/мл; площадь под кривой концентрация — время — 536 (451 — 636) нг•ч/мл; 31,4 (23,4 — 42,0) нг•ч/мл, 44,5 (36,7 — 54,2) нг•ч/мл; период полувыведения — 62,8 (38,2 — 108) часа, 5,0 (2,4 — 48,8) часов, 20,6 (4,1 — 179,3) часов. При однократном введении 3 мг объем распределения цетрореликса составляет 1,16 л/кг. Общий плазменный клиренс цетрореликса составляет 1,28 мл/мин•кг. В день забора ооцита у женщин, которые получали лечение, направленное на контролируемую стимуляцию яичников, уровень цетрореликса был примерно одинаковым в плазме крови и фолликулярной жидкости. При дальнейшем подкожном введении 0,25 и 3 мг сывороточный уровень цетрореликса был ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона. При подкожном введении однократных доз цетрореликса (от 0,25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течение двух недель, фармакокинетика препарата показывает линейную зависимость. Цетрореликс расщепляется пептидазами, основным метаболитом является (1–4)-пептид. При подкожном введении 10 мг женщинам и мужчинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6), (1–4) определяются в желчи через сутки. В I и II фазах метаболизма цетрореликс был устойчив в исследованиях in vitro. При подкожном введении 10 мг цетрореликса женщинам и мужчинам в моче определялся только неизмененный цетрореликс. Через сутки цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6), (1–4) определяются в желчи. 5 — 10 % выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырех его метаболитов, 2 — 4 % дозы выводятся с мочой в неизмененном виде. Только 7 — 14 % общей дозы определяется как неизмененный цетрореликс и его метаболиты в желчи и моче в пределах суток. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, так как желчь и моча не собирались более суток. Средний конечный период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 12 и 30 часов, соответственно, что свидетельствует об абсорбции в месте введения.
Различия фармакокинетики цетрореликса у различных рас не определялись. Различия фармакокинетики цетрореликса между здоровыми женщинами и женщинами, которые получали лечение, направленное на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функционального состояния почек или/и печени, пациентов пожилого возраста, детей не проводились.
В 5 клинических исследованиях терапии препаратом участвовали 732 женщины в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст составлял 32 года). 95,5 % исследуемых составляли белокожие; 4,5 % — арабы, афроамериканцы, азиаты и другие. Из исследований были исключены женщины с нефункционирующими яичниками, истощенной функцией яичников, синдромом поликистозных яичников, III — IV стадиями эндометриоза. В данных исследованиях изучались многократный и однократный режимы дозирования. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг была установлена как минимально эффективная для замедления преждевременного увеличения лютеинизирующего гормона в течение как минимум 4 дней. В режиме многократного использования минимально эффективной считалась доза 0,25 мг. Длительность и степень подавления лютеинизирующего гормона зависели от дозы. В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравнивалась эффективность многократного введения 0,25 мг и однократного введения 3 мг препарата, в третьем исследовании цетрореликс изучали только в режиме многократного применения 0,25 мг. Со 2 — 3 дня нормального менструального цикла для стимуляции яичников вводили человеческий менопаузальный гонадотропин или рекомбинантный фолликулостимулирующего гормон. Доза гонадотропинов устанавливалась индивидуально. В исследовании однократного режима дозирования 3 мг препарата назначались в день контролируемой стимуляции яичников при достижении адекватного уровня эстрадиола (400 пг/мл), как правило, на 7 день (в пределах 5 — 12 дней). Спустя 4 суток препарат назначали в дозе 0,25 мг каждый день до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно, если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 дней после однократного использования 3 мг цетрореликса. За исключением случаев внутриклеточной инъекции сперматозоида и экстракорпорального оплодотворения, наблюдался один случай беременности при внутриматочном искусственном оплодотворении. В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184 женщин из 732 была выявлена беременность, в том числе 21 случай беременности при переносе замороженных — размороженных эмбрионов. В режиме однократного использования 3 мг цетрореликса 9 женщин получали дополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие женщины получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. При многократном режиме дозирования в обоих исследованиях среднее количество дней использования препарата примерно составляло 5 дней (в пределах от 1 до 15 дней). Не наблюдалось случаев лекарственной непереносимости в виде аллергических реакций.
Продолжительные исследования канцерогенности цетрореликса на животных не проводились.
Цетрореликс не проявлял генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах, тест на хромосомные аберрации) и in vitro (HPRT-тест с гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест Эймса, тест на хромосомные аберрации). Цетрореликс вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в культурированных периферических человеческих лимфоцитах и не в тесте V-79, а также in vitro в микроядерном тесте в клеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка.
Введение самкам крыс цетрореликса в дозе 0,46 мг/кг в течение 4 недель приводило к абсолютному бесплодию, сохранявшемуся в течение 8 недель после отмены препарата.
При стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропином цетрореликса не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (за исключением подавления увеличения концентрации лютеинизирующего гормона).
У 1 — 2 % женщин, которые получали цетрореликс при терапии, направленной на контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное увеличение концентрации ферментов (щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза). Клиническая значимость данных изменений не определялась.

Показания

Предотвращение преждевременной овуляции во время терапии, которая направлена на контролируемую овариальную стимуляцию с дальнейшим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.

Способ применения цетрореликса и дозы

Цетрореликс вводится подкожно в нижнюю часть брюшной стенки, в область вокруг пупка; для профилактики развития местного раздражения при многократном режиме дозирования необходимо выбирать различные участки для введения препарата.
Цетрореликс назначается один раз в сутки, через 24 часа, утром или вечером, в дозе 0,25 мг или однократно во время перехода от ранней к средней фолликулярной фазе в дозе 3 мг.
В многократном режиме дозирования цетрореликса ацетат 0,25 мг назначается на пятый день стимуляции яичников (утром или вечером) или на шестой день (утром), каждый день, до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина.
В однократном режиме дозирования препарат в дозе 3 мг назначается на седьмой день стимуляции яичников (в пределах 5 — 9 дня) при соответствующей ответу стимуляции плазменной концентрации эстрадиола. Если в течение 4 дней после введения 3 мг препарата не вводился человеческий хорионический гонадотропин, то необходимо каждый день до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина вводить препарат в дозе 0,25 мг.
После первой инъекции женщина как минимум полчаса должна находиться под наблюдением врача, для выявления аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. Все препараты и инструменты для купирования такой реакции должны быть в наличии.
Первое введение препарата должен проводить врач-специалист. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут указывать на развитие аллергической реакции, о последствиях такой реакции и о необходимости ее терапии, женщина может самостоятельно цетрореликс.
Цетрореликс в дозе 0,25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 часа; при пропуске очередного введения препарата инъекцию можно сделать в любое другое время в течение этих же суток.
Поддержка лютеиновой фазы (мероприятие, которое направлено на поддержку наступления беременности) должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.
Цетрореликс должен назначаться врачом-гинекологом, который имеет опыт терапии нарушений репродуктивной функции.
До начала лечения женщина должна быть предупреждена о риске возможных побочных реакций, длительности терапии, необходимости проведения мониторинговых процедур.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании цетрореликса при предрасположенности к аллергии в анамнезе или наличии симптомов и признаков активного аллергического процесса; у пациентов с тяжелыми аллергическими состояниями необходимо избегать применения цетрореликса, поэтому женщине очень важно проинформировать лечащего врача обо всех имеющихся у нее проявлениях аллергии.
Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников необходима симптоматическая терапия (отдых, внутривенное введение коллоидов или электролитов, проведение гепаринотерапии). Развитие синдрома гиперстимуляции яичников расценивается как неотъемлемый риск при стимуляции овуляции гонадотропинами. Для схем назначения гонадотропинов вместе с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона наблюдалась корреляция с укороченным периодом стимуляции, а также меньшими дозами гонадотропинов и меньшими концентрациями эстрадиола. Данные наблюдения могут указывать на снижение риска развития синдрома гиперстимуляции яичников при использовании антагонистов гонадотропин рилизинг-гормона. Синдром гиперстимуляции яичников может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения хорионического гонадотропина необходим контроль в течение как минимум двух недель. Для снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников регулярно проводят ультразвуковое исследование и оценку концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При развитии тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников лечение гонадотропинами, если оно еще продолжается, должно быть прекращено. Женщину следует госпитализировать и назначить специфическое для синдрома гиперстимуляции яичников лечение.
При повторных курсах терапии препарат необходимо применять с осторожностью и только при тщательной оценке врачом степени возможного риска и эффективности терапии, так как недостаточно клинического опыта повторного проведения стимуляции овуляции с применением цетрореликса.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, гонадотропин рилизинг-гормону, аналогам гонадотропин рилизинг-гормона), период постменопаузы, печеночная или/и почечная недостаточность, период лактации, беременность (в том числе предполагаемая); цетрореликс не предназначен для применения женщинами 65 лет и старше.

Ограничения к применению

Наличие предрасположенности к аллергии в анамнезе или симптомов и признаков активного аллергического процесса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование цетрореликса противопоказано при беременности (в том числе предполагаемой) и в период грудного вскармливания. Перед началом терапии беременность должна быть исключена.
Цетрореликса ацетат, который вводили крысам в первую неделю беременности в дозах до 38 мкг/кг (приблизительно равна разовой рекомендуемой терапевтической дозе для человека при расчете на площадь поверхности тела), не влиял на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Но при дозе 139 мкг/кг (приблизительно четырехкратная человеческая доза) происходила резорбция плодного яйца с постимплантационными потерями в 100 % случаев. При введении цетрореликса ацетата с шестого дня беременности и примерно до срока родоразрешения крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4 человеческой дозы) и крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2 человеческой дозы) наблюдались полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери) и очень ранняя резорбция плодного яйца. Резорбция плодов у животных является логическим следствием изменений гормонального уровня, которое связано с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, и у людей также возможна потеря плода. Увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось у животных, с поддерживаемой беременностью.
По результатам завершенных клинических исследований у 316 новорожденных от матерей, которые применяли цетрореликса ацетат, были выявлены следующие аномалии: один ребенок родился с билатеральной врожденной глаукомой, один ребенок родился с дефектом межжелудочковой перегородки; один из близнецов имел анэнцефалию (умер через 4 дня после рождения), второй родился нормальным. В четырех случаях беременность закончилась медицинским абортом в Фазе 2 и Фазе 3 исследования терапии, направленной на контролируемую стимуляцию яичников (имелись крупные аномалии: трисомия по 21 паре хромосом, диафрагмальная грыжа, синдром Клайнфелтера, трисомия по 18 паре хромосом, множественные пороки развития). В трех из четырех случаев была выполнена внутриклеточная инъекция спермы, в четвертом применялся метод экстракорпорального оплодотворения. Малые врожденные аномалии включали: двустороннее косоглазие, добавочные соски, заращение девственной плевы, гемангиому, врожденный невус, синдром удлиненного интервала QT. Причинная связь между приемом цетрореликса ацетата и описанными аномалиями неизвестна. Множественные факторы, генетические и прочие (в том числе терапия, направленная на стимуляцию яичников, экстракорпоральное оплодотворение, прогестерон, гонадотропины и другие) создают трудности в определении причины.
В Фазе 3 клинического исследования цетрореликса ацетата были 2 случая мертворождения.
Неизвестно, выделяется ли цетрореликса ацетат с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию или/и детей, которые находятся на грудном вскармливании, не изучались, то назначать препарат кормящим женщинам противопоказано.

Побочные действия цетрореликса

Иммунная система: системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая угрожающую жизни анафилаксию; реакции гиперчувствительности (включая анафилактоидные реакции, кашель, сыпь, гипотензия, покраснение кожи, крапивница, чувство жара, головная боль, затруднение дыхания).
Нервная система: головная боль.
Пищеварительная система: тошнота.
Мочеполовая система: синдром гиперстимуляции яичников различной степени тяжести (ощущение напряжения в животе, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, увеличение массы тела, увеличение яичников, затруднение дыхания, одышка, асцит, гемоконцентрация, гиповолемия, нарушение электролитного баланса, накопление жидкости в перикардиальной полости, плевральный выпот, олигурия, тромбоэмболические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром).
Местные реакции: эритема, покраснение, подкожные кровоизлияния, припухлость, зуд.

Взаимодействие цетрореликса с другими веществами

В исследованиях in vitro отмечена малая вероятность взаимодействия цетрореликса с лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450, подвергаются реакциям конъюгации или глюкуронидации, но нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с гонадотропинами, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при совместном использовании цетрореликса и гонадотропинов.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с препаратами, которые потенциально индуцируют выброс гистамина у больных с предрасположенностью к аллергии, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия указанных препаратов и цетрореликса.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с другими широко используемыми лекарственными препаратами, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия указанных препаратов и цетрореликса.
Необходимо сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных средствах, которые принимаются в настоящее время или принимались незадолго до начала лечения цетрореликсом.

Передозировка

Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, которые получали терапию по показаниям, которые не относятся к бесплодию. Передозировка цетрореликсом может привести к увеличению продолжительности его действия, но это не сопровождается эффектами острой токсичности.

Торговые названия препаратов с действующим веществом цетрореликс