Описание действующего вещества Эстрадиол/ Estradiol.

Формула: C18H24O2, химическое название: [(17бета)-Эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства /противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов; гормоны и их антагонисты /эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты.
Фармакологическое действие: эстрогенное.

Фармакологические свойства

Эстрадиол проникает путем диффузии в клетку-мишень, переносится в ядро клетки, где образует комплекс рецептор-лиганд, связываясь со специфическими эстрогенными рецепторами. Рецепторы эстрогенов обнаружены в различных тканях и органах, их содержится больше всего в женских половых органах, особенно во влагалище, матке и яичниках, а также в гипофизе, молочных железах, гипоталамусе, костях, печени. Лиганд-рецепторный комплекс инициирует высвобождение факторов роста и цитокинов и продукцию и-РНК и белка, взаимодействуя со специфическими внутриклеточными белками и эстроген-эффекторными элементами генома. Эстрадиол оказывает феминизирующее действие на организм, стимулирует развитие матки, влагалища, маточных труб, протоков и стромы молочных желез, пигментацию в области половых органов и сосков, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, закрытие и рост эпифизов длинных трубчатых костей. Эстрадиол способствует регулярным кровотечениям и своевременному отторжению эндометрия, в больших концентрациях подавляет резорбцию костной ткани, вызывает гиперплазию эндометрия, индуцирует образование фибриногена и ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гормоны). Эстрадиол увеличивает содержание в крови железа, тироксина, меди и других веществ; оказывает прокоагулянтное воздействие, в печени повышает образование витамин K-зависимых факторов свертывания крови (2, 7, 9, 10), уменьшает содержание антитромбина 3. Эстрадиол имеет антиатеросклеротическую активность, снижает содержание холестерина и ЛПНП (возрастает уровень триглицеридов), повышает - ЛПВП; модулирует симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры и рецепторы к прогестерону, переводит внутрисосудистую жидкость в ткани и вызывает компенсаторную задержку воды и натрия; препятствует деградации эндогенных катехоламинов при приеме больших доз. Эстрадиол имеет способность при миелодепрессии, которая связана с радиационным поражением, ускорять восстановление уровня лейкоцитов (нейтрофилов).

При приеме внутрь эстрадиол полностью и быстро всасывается (биодоступность составляет примерно 100%). Во время «первого прохождения» через печень эстрадиол метаболизируется до менее активных продуктов — эстриола и эстрона. Эстрадиол практически полностью связывается с белками плазмы. Метаболиты эстрадиола с желчью выделяются в просвет тонкой кишки, где повторно всасываются (энтерогепатическая циркуляция). Окончательная потеря активности препарата происходит в печени в результате окисления. Продукты, образовавшиеся в результате биодеградации эстрадиола, в основном выводятся почками в виде глюкуронидов и сульфатов; кроме того, обнаруживаются в моче небольшие количества эстрадиола, эстриола и эстрона. При аппликации ТДТС эстрадиол выделяется из пластыря и поступает через кожу в кровоток с одинаковой скоростью, поддерживая необходимое содержание гормона в крови. При использовании в виде пластыря и геля эстрадиол эффекту «первого прохождения» через печень не подвергается, поэтому колебания содержания эстрогена в плазме выражены намного меньше, чем при использовании эстрогенов внутрь. При еженедельном нанесении ТДТС удается достичь концентрации эстрадиола в плазме подобного уровню, создающемуся в репродуктивном периоде жизни в раннюю фолликулярную фазу, с соотношением плазменных концентраций эстрадиол/эстрон примерно равным 1. Абсолютное значение плазменного содержания эстрадиола прямо пропорционально площади поверхности пластыря. Средняя равновесная концентрация эстрадиола в плазме примерно составляет 40 пг/мл (при площади пластыря 12,5 см2) и около 80 пг/мл (при площади пластыря 12,5 см2). Через сутки после удаления ТДТС плазменные уровни эстрадиола и эстрона уменьшаются до первоначального значения. При нанесении пластыря уровни конъюгатов эстрадиола в моче повышаются в 5 – 10 раз и становятся первоначальными в течение 2-х дней после снятия пластыря. При аппликации эстрадиола в виде геля препарат проникает через кожу, при этом его большая часть сразу поступает в системный кровоток, а часть задерживается в подкожно-жировой клетчатке и постепенно выделяется в кровоток. Биодоступность составляет 82%, максимальная концентрация достигается через 3–4 часа. При использовании геля и пластыря-ТДТС выведение и метаболизм соответствуют выведению и метаболизму естественных эстрогенов; в организме не кумулирует.

Показания

Эстрогенная недостаточность при хирургической менопаузе и в климактерическом периоде (в том числе и после лучевой кастрации, овариэктомии); вторичная и первичная гипоменорея, аменорея, дисменорея, олигоменорея, алопеция при гиперандрогении, вторичная эстрогенная недостаточность; вагинит (в старческом возрасте и у девочек), гирсутизм при синдроме поликистозных яичников, бесплодие, гипогенитализм, слабость родовой деятельности, для угнетения лактации, переношенная беременность, вирильный гипертрихоз у женщин; карцинома предстательной железы (паллиативное лечение), рак груди у мужчин и женщин с метастазами (паллиативное лечение), профилактика постменопаузного остеопороза у женщин, урогенитальные расстройства (атрофический вульвовагинит, диспареуния, тригонит, уретрит); как средство для стимуляции гемопоэза у мужчин при остром радиационном поражении.

Способ применения эстрадиола и дозы

Продолжительность лечения и дозы устанавливают индивидуально. Прием эстрадиола внутрь (запивая небольшим количеством жидкости и не разжевывая, желательно в одно и то же время суток): вторичная и первичная эстрогенная недостаточность — 1 раз в сутки 2 мг, ежедневно без перерывов; терапию женщин в постменопаузе или женщин с удаленной маткой можно начинать в любой день, при сохраненном менструальном цикле первую таблетку принимают на 5-й день менструального цикла; продолжительность терапии — 6 месяцев, затем проводится обследование для решения вопроса о необходимости и целесообразности продолжения заместительного эстрогенного лечения. Использование эстрадиола местно: 1 раз в сутки наносят гель на кожу на нижней части передней стенки живота, либо поочередно на левую или правую ягодицу; начальная доза составляет 1 г геля (1 мг эстрадиола); средняя доза равна 0,5–1,5 г геля в сутки; площадь нанесения по величине равна 1–2 ладоням; пластырь прикрепляют 1 раз в неделю; терапию проводят 3-недельными курсами с перерывом в 1 неделю или непрерывно; каждый месяц в течение 10–12 дней при наличии матки совместно принимают прогестерон. Использование интраназально: 1 раз в сутки; суточная доза зависит от индивидуальных особенностей и обычно варьирует от 150 до 600 мкг, начальная доза составляет 300 мкг/сут, в процессе лечения необходимо подобрать минимальную эффективную дозу; в зависимости от терапевтических эффектов дозу увеличивают или понижают. Использование внутримышечно: 1 раз в 3–5 дней 0,1% раствор в масле по 1 мл.

До начала использования эстрадиола необходимо проведение полного общего медицинского и гинекологического обследования, в том числе и исследование органов малого таза и брюшной полости, молочных желез, цитологический анализ эндометрия, измерение артериального давления; также необходимо исключить беременность. При продолжительном лечении данное обследование необходимо проводить каждый 0,5 - 1 год. В период длительной иммобилизации и за 4–6 недель до планируемой хирургической операции рекомендуется прервать терапию, чтобы избежать тромбообразования. Прием препарата необходимо немедленно прекратить при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболических заболеваниях, значительном увеличении артериального давления, появлении мигренеподобной головной боли, появлении желтухи, внезапном нарушение зрения. При заместительном гормональном лечении у пациентов, которые страдают гипертензией, необходим регулярный контроль артериального давления. В начале лечения пациенты с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного уменьшения толерантности к глюкозе. Изменение содержания в крови эстрогенов может повлиять на показатели анализов некоторых печеночных и эндокринных функций. Эстрогены могут задерживать жидкость в организме, поэтому пациенты с нарушениями почечной или сердечной функций требуют тщательного контроля. Необходимо сообщить лечащему врачу об совместном приеме фенилбутазона, рифампицина, барбитуратов, гидантоинов, появлении неприятных ощущений в эпигастральной области, необычно обильных кровотечений или нерегулярных кровотечений в период между применением препарата. При возникновении нерегулярных маточных кровотечений необходимо провести цитологический анализ эндометрия. При терапии необходимо учитывать, что продолжительный прием в климактерическом периоде только эстрогенов может привести к развитию гиперплазии эндометрия и повышает вероятность развития рака эндометрия. Для снижения вероятность развития рака эндометрия необходим дополнительный прием прогестагена, который приводит слизистую оболочку матки в секреторную фазу с ее отторжением и дальнейшему менструальноподобному кровотечению после прекращения введения прогестагена. При развитии нерегулярных менструальных выделений (у женщин с интактной маткой) на фоне терапии эстрадиолом для исключения злокачественного новообразования матки необходимо проведение диагностического выскабливания. У женщин в постменопаузе, которые продолжительное время находятся на гормональном заместительном лечении, увеличивается риск развития рака молочной железы. При терапии больше 5 лет необходимо тщательно взвесить положительные эффекты терапии с неблагоприятными эффектами. У больных, которые находятся на длительной терапии, необходимо регулярное обследование молочных желез, также необходимо обучить их регулярному самообследованию. Следует быть особо осторожным при назначении эстрогенов женщинам, которые имеют или имели в прошлом фиброзно-кистозные или узловатые изменения молочных желез; в этих случаях необходимо регулярное проведение маммографии и тщательное наблюдение. У женщин, которые в климактерический период принимают эстрогенные препараты, отмечается повышенный риск развития желчно-каменной болезни. Эстрадиол не восстанавливает способность к оплодотворению и не является противозачаточным средством. Не помещать пластырь на область талии или молочных желез. При правильном нанесении пластыря можно принимать душ или ванну, но стоит учитывать возможность отклеивания пластыря в горячей воде. Избегать попадания геля на слизистые оболочки влагалища и вульвы и молочные железы.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, опухоли печени (включая и наличие в анамнезе), эстрогензависимые неопластические процессы или подозрение на них, серповидно-клеточная анемия, отосклероз, герпес, ангиопатия или ретинопатия, постоянный зуд или холестатическая желтуха, болезни желчного пузыря в анамнезе, недиагносцированное или необычное маточное или генитальное кровотечение, тромбоэмболические состояния или тромбофлебит в активной фазе (кроме терапии рака предстательной или молочной железы), тромбоз, тромбофлебит или тромбоэмболические состояния, которые связаны с приемом эстрогенов (в анамнезе); гиперкальциемия, которая связана с костными метастазами рака молочной железы; воспалительные болезни женских половых органов (эндометрит, сальпингоофорит).
Только для терапии рака предстательной и молочной железы (дополнительно): болезни сердечных или мозговых сосудов, тромбоэмболические заболевания или активный тромбофлебит (высокие дозы эстрогенов, которые используются для терапии, увеличивают вероятность развития инфаркта миокарда, тромбофлебита, тромбоэмболии легочных сосудов).

Ограничения к применению

Бронхиальная астма, мигрень, сахарный диабет, эпилепсия, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, почечная недостаточность, хронические или острые болезни печени (включая и в анамнезе) при изменении показателей функциональных печеночных проб, отечный синдром, гиперлипопротеинемия, эндометриоз, порфирия, фиброзно-кистозная мастопатия, опухоли гипофиза, синдром Ротора или Дубина-Джонсона, диффузные заболевания соединительной ткани.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано во время беременности, включая и предполагаемой (так как эстрогены эмбриотоксическое действие могут оказывать) использование эстрадиола. При проведении исследований была показана связь врожденных пороков развития с использованием в период беременности некоторых эстрогенов. На время терапии эстрадиолом необходимо прекратить грудное вскармливание (эстрогены выделяются с грудным молоком).

Побочные действия эстрадиола

Органы чувств и нервная система: головокружение, мигрень, головная боль, депрессия, нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), хорея, дискомфорт при ношении контактных линз;
кровь и система кровообращения: тромбоэмболия, повышение артериального давления; система пищеварения: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, диарея, метеоризм, анорексия, холелитиаз, холестатическая желтуха, гепатит, желчная и кишечная колика, панкреатит;
кожные покровы: меланодермия или хлоазма, контактный дерматит, узловатая эритема, геморрагическая сыпь, многоформная эритема, гирсутизм, алопеция, гиперемия и зуд кожи (в месте нанесения пластыря-ТДТС);
мочеполовая система: у женщин — маточные кровотечения неясного происхождения, кровотечения «прорыва», мажущие выделения и изменение характера маточных кровотечений, предменструальный синдром, метроррагия (признак передозировки эстрадиола), дисменорея, аменорея, увеличение размеров лейомиомы или фибромиомы матки, изменение цервикальной секреции, вагинальный кандидоз, изменение характера вагинальных выделений, гиперплазия эндометрия (при использовании без прогестагена), симптомы цистита (без бактериального заражения), карцинома эндометрия (в менопаузе у женщин с интактной маткой), при продолжительном использовании — склероз яичников, повышение либидо, чувствительность, болезненность и повышение размеров молочных желез; у мужчин — чувствительность и болезненность грудных желез, снижение либидо, гинекомастия;
прочие: понижение толерантности к углеводам, изменение массы тела, спазмы икроножных мышц, ухудшение течения порфирии; при продолжительном использовании — нарушение обмена кальция, натрия и воды с образованием периферических отеков.

Взаимодействие эстрадиола с другими веществами

Эстрадиол снижает активность антикоагулянтов, диуретиков, гипогликемических и гипотензивных препаратов. Эстрадиол увеличивает эффективность гиполипидемических средств. Эстрадиол понижает толерантность к глюкозе (возможно потребуется коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов). Индукторы микросомальных ферментов печени (например, противосудорожные и противомикробные средства) могут ускорять метаболизм эстрадиола, увеличивать клиренс половых гормонов и уменьшать их клиническую эффективность. Значительное потребление алкоголя во время терапии может привести к увеличению содержания циркулирующего эстрадиола. Препараты щитовидной железы и фолиевая кислота усиливают действие эстрадиола.

Передозировка

При передозировке эстрадиолом развиваются тошнота, рвота, иногда — метроррагия. Необходимо: отмена препарата, поддерживающее и симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом эстрадиол