ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЗОКОР®

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П N013094/01 -181113
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зокор®
МНН ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАЗВАНИЕ: симвастатин
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит действующего вещества симвастатина 10 мг или 20 мг.
Таблетки 10 мг
Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол 0,02 мг, аскорбиновая кислота 2,50 мг, лактозы моногидрат 70,70 мг, лимонная кислота 1,25 мг, крахмал прежелатинизированный 10,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 5,00 мг, магния стеарат 0,50 мг.
Оболочка таблетки: гипромеллоза 0,764 мг, гипролоза 0,764 мг, титана диоксид 0,694 мг, тальк 0,278 мг, краситель железа оксид красный 0,0038 мг, краситель железа оксид желтый 0,0015 мг.
Таблетки 20 мг
Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол 0,04 мг, аскорбиновая кислота 5,00 мг, лактозы моногидрат 141,5 мг, лимонная кислота 2,50 мг, крахмал прежелатинизированный 20,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 10,00мг, магния стеарат 1,00 мг.
Оболочка таблетки: гипромеллоза 1,65 мг, гипролоза 1,65 мг, титана диоксид 1,50 мг, тальк 0,60 мг, краситель железа оксид красный 0,023 мг, краситель железа оксид желтый 0,092 мг.

ОПИСАНИЕ
Таблетки 10 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой «MSD 735» на одной стороне.
Таблетки 20 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желто-коричневого цвета, с гравировкой «MSD 740» на одной стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Гиполипидемическое средство ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.
КОД АТХ: С10АА01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Препарат Зокор® (симвастатин) представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.
Фармакодинамика
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей формы β-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным метаболитом и обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность препарата Зокор® в отношении снижения концентрации общего холестерина (OXC) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация холестерина является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2 недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект в течение 4 — 6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина концентрация холестерина возвращается к исходной концентрации, наблюдавшейся до начала лечения.
Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием препарата Зокор® в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната. Поскольку ранним этапом биосинтеза холестерина является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается, что применение препарата Зокор® не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме. Хотя холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызвал повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.
Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП, ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активацией ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеина В (апо В). Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В, а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю холестерина в частицах ЛПНП, но и сникает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП. Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.
В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) воздействие терапии препаратом Зокор® на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходной концентрацией ОХС 212 — 309 мг/дл (5,5 — 8,0 ммоль/л). В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат Зокор® снижал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Препарат Зокор® также снижал риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, препарат Зокор® значительно (на 28%) снискал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).
В 5-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании защиты сердца (HPS) эффективность терапии препаратом Зокор® была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями. Перед началом терапии у 33% пациентов концентрация ЛПНП была менее 116 мг/дл, у 25% пациентов концентрация ЛПНП была от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% пациентов концентрация ЛПНП была более 135 мг/дл.
В данном исследовании симвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо снижал общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, необходимость операций по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 30% и 16% соответственно, риск развития инсульта на 25%. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин на 21% снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений, в том числе необходимость проведения операций по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей, а также возникновение трофических язв.
В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов с использованием количественной оценки коронарного кровотока симвастатин (по данным коронарной ангиографии) замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.
Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 до 80 мг в сутки снискал концентрацию ТГ на 21-39% (в группе плацебо на 11 — 13%), ХС ЛПНП на 23 — 35% (в группе плацебо на 1 — 3%), холестерин липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) на 26-43% (в группе плацебо на 1 — 3%) и повышает ХС ЛПВП на 9 — 14% (в группе плацебо на 3%).
У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) симвастатин в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию ХС ЛПНП, включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) на 51% (в группе плацебо на 8%), а концентрацию ХС ЛПОНП и ЛППП на 60% (в группе плацебо на 4%).
Фармакокинетика
Метаболизм
Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются β-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме симвастатина.
Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5% от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1,3 — 2,4 ч после приема однократной дозы. В исследовании с применением ¹⁴С меченного симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (¹⁴С меченный симвастатин + 14С меченные метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10% от пикового значения в течение 12 часов после приема однократной дозы. Несмотря на то, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кривой «концентрация-время») активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.
Всасывание
Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.
Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Распределение
После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.
Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы; 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии.
Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке.
Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.
Выведение
При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.
В исследовании при приеме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) меченный симвастатин ¹⁴С накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60% принятой дозы меченного симвастатина определялось в каловых массах и около 13% в моче. Меченный симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившихся с желчью, так и неабсорбировавшимся меченным симвастатином. Менее 0,5% принятой дозы меченного симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14% AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28% всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что основная часть продуктов метаболизма
симвастатина является неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном применении.
В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (старина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента СYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента СYP3A4 и позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента СYP3A4.
Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента СYP3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента СYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты симвастатина и Сmax β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизируются изоферментом СYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента СYP3A4 могут
повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или с высоким риском ИБС
У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Зокор® показан для:
• Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС.
• Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:
— нефатальный инфаркт миокарда,
— коронарная смерть,
— инсульт,
— процедуры реваскуляризации.
• Уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика).
• Уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации.
• Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.
Гиперлипидемия
• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
— снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В):
— повышения концентрации ХС ЛПВП:
— снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП.
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
• дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В.
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Применение препарата Зокор® одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10 — 17 лет и у девушек 10 — 17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.
• Беременность или период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10 — 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 (итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
• Сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии препаратом Зокор® с осложненным анамнезом (нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета) требуют более тщательного наблюдения, и терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде; у пациентов с устойчивой повышенной активностью сывороточных трансаминаз (превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы) препарат следует отменить; при тяжелой почечной недостаточности (КК 10 мг в сутки и, в случае необходимости, следует
назначать их с осторожностью; при злоупотреблении алкоголем до начала лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Препарат Зокор® противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Зокор® следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата Зокор® во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Зокор® не должен применяться у женщин которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они
беременны. Лечение препаратом Зокор® должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Зокор® женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата следует прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

До начала лечения препаратом Зокор® пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.
Рекомендуемые дозы препарата Зокор® от 5 до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать один раз в сутки вечером. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых уровней липидов, а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ИБС
Стандартная начальная доза препарата Зокор® для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером. Медикаментозная терапия должна быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой.
Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска
Стандартная начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию препаратом Зокор® можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Препарат Зокор® рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз). У таких пациентов препарат Зокор® применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП-аферез) или без подобного лечения, если оно недоступно.
Сопутствующая терапия
Препарат Зокор® может назначаться как в мототерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
У пациентов, принимающих препарат Зокор® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) или фенофибрата, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор® составляет 10 мг в сутки.
Для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем или амлодипин одновременно с препаратом Зокор®, суточная доза препарата Зокор® не должна превышать 20 мг.
(См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз)
При почечной недостаточности
Поскольку препарат Зокор® выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у пациентов с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Применение у детей и подростков 10 — 17лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10 — 40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза препарата Зокор® составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Препарат Зокор® в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных препарату Зокор®.
В предрегистрационных клинических исследованиях нежелательными явлениями, возникавшими с частотой не менее 1%, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими нежелательными явлениями, возникавшими у 0,5-0,9% пациентов, были астения и головная боль.
Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
В клиническом исследовании (HPS), в котором 20536 пациентов принимали препарат Зокор® (n = 10269 пациентов) в дозе 40 мг в сутки или плацебо (n = 10267 пациентов) в течение в среднем 5 лет, характер нежелательных явлений был сходным в группах препарата Зокор® и плацебо. Частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных явлений была также сопоставимой в двух группах (4,8% в группе препарата Зокор® и 5,1% в группе плацебо). Частота развития миопатии у пациентов, принимавших препарат Зокор®, была менее 0,1%. Повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное при повторном исследовании) наблюдалось у 0,21% пациентов группы препарата Зокор® и 0,09% пациентов группы плацебо.
Есть сообщения о возможности развития следующих нежелательных явлений (редкие: ≥ 0,01% и <0,1%, очень редкие: <0,01%, частота не установлена: невозможно оценить частоту на основании доступных данных):
Со стороны органов кроветворения
Редкие: анемия.
Со стороны кожных покровов
Редкие: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны пищеварительной системы
Редкие: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит/желтуха.
Очень редкие: фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств
Редкие: головокружение, периферическая нейропатия, парестезии.
Очень редкие: бессонница.
Частота не установлена: депрессия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Редкие: миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз.
Частота не установлена: тендинопатии, возможно с разрывом сухожилий.
Со стороны органов дыхания
Частота не установлена: интерстициальное поражение легких.
Со стороны репродуктивной системы
Частота не установлена: эректильная дисфункция.
Аллергические и иммунопатологические реакции: редко развивался синдром гиперчувствительности, который проявлялся ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, «приливами» крови к коже лица, одышкой и общей слабостью.
Были получены очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. Иммуно-опосредованная миопатия характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Также были получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, различные нарушения памяти забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином.
Лабораторные показатели
Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1с) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая препарат Зокор®.
Дети и подростки (10 — 17 лет)
В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10 — 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей препарат Зокор®, был сопоставим с профилем безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Применение у детей и подростков в возрасте 10 — 17 лет).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.
Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Противопоказанные комбинации лекарственных средств
Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами.
Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3А4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это предполагает, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3А4. Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона) и симвастатина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Другие фибраты. Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при мототерапии каждым препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Амиодарон. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6% (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4. При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3А4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Миопатия/Рабдомиолиз).
Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Никотиновая кислота (не менее 1 г/сут). При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Колхицин. При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Непрямые антикоагулянты (производные кумарина). Симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или после его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.
Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3А4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13% при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Миопатия/Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие старины, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.
Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях (медиана длительности наблюдения составила 4 года) частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялся.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали препарат Зокор® в дозе 80 мг в сутки (средняя длительность наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1,0%, а у пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг в сутки 0,02%. Примерно половина случаев развития миопатии были зарегистрированы в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1%.
У пациентов, принимающих препарат Зокор® в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, препарат Зокор® в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему препарат Зокор® в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу препарата Зокор® или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Зокор®, и также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждение о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом Зокор® должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема препарата Зокор® симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается. У пациентов, начинающих принимать препарат Зокор® или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии препаратом Зокор®, имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.
Терапия препаратом Зокор® должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении препарата Зокор® со следующими лекарственными средствами.
Противопоказанные комбинации лекарственных средств
• Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4. Сопутствующая терапия сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 в терапевтических дозах (например, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боцепревиром, телапревиром или нефазодоном) противопоказана. Если избежать кратковременного лечения сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 нельзя, терапию препаратом Зокор® следует прервать на период их применения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. Одновременное применение этих препаратов с препаратом Зокор® противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Другие лекарственные средства
• Другие фибраты. У пациентов, принимающих фибраты, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать фенофибрат в сочетании с симвастатином следует осторожно, так как оба препарата могут вызвать развитие миопатии. Присоединение терапии фибратами к терапии симвастатином обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позволяет достичь более выраженного снижения концентрации ТГ и повышения концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами с симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Амиодарон. У пациентов, принимающих амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. У пациентов, понимающих верапамил, дилтиазем или амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4. При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3А4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.
• Фузидовая кислота. Одновременное применение фузидовой кислоты и симвастатина может повысить риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ). Не рекомендуется одновременное применение симвастатина и фузидовой кислоты. Если применение системных препаратов фузидовой кислоты считается необходимым, препарат Зокор® должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата Зокор® и фузидовой кислоты должна рассматриваться индивидуально в каждом отдельном случае и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
• Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах не менее 1 г/сут). При одновременном применении препарата Зокор® и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, которое проводится в Китае, Великобритании и Скандинавии, при промежуточном анализе безопасности, выполненном Независимым комитетом, было показано, что частота развития миопатии примерно у 4700 пациентов (британской/скандинавской национальностей), принимавших препарат Зокор® в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг одновременно с ларопипрантом/никотиновой кислотой замедленного высвобождения в дозе 40 мг/2 г, была сопоставимой с общей частотой развития миопатии во всех клинических исследованиях препарата Зокор® в дозе 40 мг (0,08%). Однако примерно у 3900 пациентов китайской национальности в той же группе лечения частота развития миопатии была выше ожидаемой (примерно 0,9%). В контрольной группе (плацебо + препарат Зокор® в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг) риск развития миопатии у 8600 пациентов китайской, британской и скандинавской национальности повышен не был. Учитывая более высокую частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зокор® (особенно в дозах 40 мг и выше) в сочетании с никотиновой кислотой или препаратами, содержащими никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут), у представителей данной национальности. Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется назначать препарат Зокор® в дозе 80 мг в сочетании с никотиновой кислотой или препаратами, содержащими никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут). Данных об увеличении риска развития миопатии при комбинированной терапии у представителей других национальностей монголоидной расы нет (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Влияние на печень
У некоторых взрослых пациентов, принимавших препарат Зокор®, наблюдалось устойчивое повышение активности «печеночных» ферментов (более чем в 3 раза выше ВГН). При прекращении или прерывании терапии препаратом Зокор® активность «печеночных» трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение активности «печеночных» трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб до начала лечения препаратом Зокор® и/или злоупотребляли алкоголем.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу препарата Зокор® до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к приему указанной дозировки, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью «печеночных» трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности «печеночных» трансаминаз. В тех случаях, когда активность «печеночных» трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВГН в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).
Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нефатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих старины, в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Зокор® развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение препарата Зокор® противопоказано.
У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с особой осторожностью. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности «печеночных» трансаминаз являются противопоказаниями к назначению препарата Зокор®.
В процессе лечения препаратом Зокор® как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (превышающее ВГН менее чем в 3 раза) увеличение активности «печеночных» трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.
Офтальмологическое обследование
Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия препарата Зокор® на хрусталик глаза человека.
Применение у детей и подростков в возрасте 10 — 17 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Зокор® у детей и подростков в возрасте 10 — 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10 — 17 лет и девушек 10 — 17 лет не менее чем через 1 год после менархе. У пациентов детского возраста, принимавших препарат Зокор®, профиль нежелательных явлений был сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение препарата Зокор® в дозе более 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского и подросткового возраста. В данном исследовании не наблюдалось заметного влияния приема препарата Зокор® на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсультированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения препаратом Зокор® (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ). Применение препарата Зокор® не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10 — 17 лет до менархе.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность препарата Зокор®, оцененная по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП, была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом. Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось. Однако в клиническом исследовании применения препарата Зокор® в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Зокор® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, следует принимать во внимание, что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг. По 14 таблеток в блистере из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
2 года.
Не использовать препарат по истечении срока, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускается по рецепту.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ
Мерк Шарп и Доум Б.В.. Нидерланды

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Произведено
Мерк Шарп и Доум Лтд., Великобритания
Merck Sharp & Dohme Ltd., United Kingdom
Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23 3JU, United Kingdom
Упаковано
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp & Dohme В. V., the Netherlands
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
или
Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (ОАО «АКРИХИН»)
142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.
Телефон/факс (495) 702-95-03.
Выпускающий контроль качества
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Merck Sharp &, Dohme В V., the Netherlands
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands
или
Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (ОАО «АКРИХИН»)
142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.
Телефон/факс (495) 702-95-03.

ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94