ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ

Регистрационный номер: ПN015225/01-210813
Торговое название препарата: Метотрексат-Эбеве
Международное непатентованное название: метотрексат.
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:
активный ингредиент: метотрексат — 500,000/1000,000/5000 000 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 88,090/176,180/880,900 мг, вода для инъекций — 4646,910/9293,820/46469,100 мг.

Описание: прозрачный раствор желтого цвета, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа
Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты.
Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ: L01ВА01. L04AX03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиеволиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстро пролиферирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-1, FNO-а), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4, IK-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30 - 60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4 - 0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).
Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.
Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6 - 7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены,
От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Показания к применению

• трофобластические опухоли;
• острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
• нейролейкемия;
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность;
• злоупотребление алкоголем;
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• язвы ротовой полости, язвы желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• беременность;
• период кормления грудью;
• одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта; рвоты; диареи; язвенной болезни желудка и 12-персоной кишки; язвенного колита; обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта; предшествующей химио- или лучевой терапии; астении; ацидурии (рН мочи менее 7); у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.
Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после
окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.
Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Применяют следующие режимы дозирования:
Трофобластические опухоли: 15 - 30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300 - 400 мг.
Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30 - 40 мг/м² внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200 — 500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2 - 4 недели.
Нейролейкемия: 12 мг/м² интратекально в течение 15 - 30 секунд 1 или 2 раза в неделю.
При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое
предполагается ввести.
Высокодозная терапия: от 2 до 15 г/м² в виде 4 - 6 часовой внутривенной инфузии с интервалом в 1 — 5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3 - 40 мг/м² (обычно 15 мг/м²) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48 — 72 ч (GM. Инструкцию по применению кальция фолината).
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или по 2,5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Оптимальная длительность терапии не известна.
Псориаз: внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 — 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2,5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

По данным Всемирной организации здравоохранения (BO3) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны органов кроветворения:
часто: угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
нечасто: панцитопения;
очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия;
частота неизвестна: мегалобластная анемия.
Со стороны центральной нервной системы:
часто: сонливость, головная боль, повышенная утомляемость;
нечасто: депрессия, спутанность сознания, изменение настроения;
редкие: при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, повышенная чувствительность в области головы;
очень редко: боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, паралич, бессонница;
частота не известна: дизартрия, афазия.
Со стороны органов чувств:
часто: нарушения зрения;
нечасто: раздражение глаз;
редкие: конъюнктивит;
частота не известна: повышенное слезоотделение, светобоязнь, катаракта, корковая слепота.
Со стороны дыхательной системы:
часто: хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, снижение частоты дыхательных движений, повышение температуры тела);
нечасто: альвеолит, плевральный выпот;
редко: фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма;
очень редкие: плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто: стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль в области живота;
часто: диарея, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости;
нечасто: энтерит, кровавая рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени;
редко: гингивит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: токсический мегаколон;
частота не известна: панкреатит, некроз печени.
Со стороны мочевыделительной системы:
нечасто: цистит и изъязвление слизистой оболочки мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания;
редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, азотемия, нефропатия,
Со стороны кожных покровов:
часто: экзантема, эритема, зуд;
нечасто: фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, затрудненное заживление ран, при воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
редко: усиление пигментации ногтей, акне, петехии;
очень редко: острая паронихия, фурункулез и гидраденит, телеангиоэктазия, угревая сыпь.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: переломы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто: васкулит, кровотечения различной локализации;
нечасто: перикардит (выпот в полость перикарда);
редко: снижение артериального давления, тампонада сердца, носовые кровотечения, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Со стороны иммунной системы:
очень часто: снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит;
нечасто: гипогаммаглобулинемия;
редко: сепсис;
очень редко: анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.
Со стороны репродуктивной системы:
нечасто: вагинит;
очень редко: потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.
Прочие:
часто: озноб, недомогание, лихорадка, некроз мягких тканей;
редко: ухудшение заживления ран. При внутримышечном введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции;
очень редко: доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата, гинекомастия;
частота неизвестна: сахарный диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.
Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата
Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.
Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.
Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда судорогами, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат.
Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10^-7 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high- flux») диализаторов.
При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в желудочно-кишечном тракте и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами.
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.
Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора,
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом.
При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.
Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Особые указания

Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом, либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения, В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности «печеночных» ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания, Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции.
При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.
Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5 — 7,0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таблеток по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).
Препарат Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.
Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата Метотрексат-Эбеве 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5 ± 3 °С или комнатной температуре (20 — 25 °С). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.
Препарат Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий и введения метотрексата, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 500 мг/5 мл, 1000 мг/10 мл, 5000 мг/50 мл.
Первичная упаковка
По 5 мл, 10 мл или 50 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1, Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф,) под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По 5 мл или 10 мл в ампулы темного стекла с точкой надлома.
Вторичная упаковка
По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 5 ампул по 5 мл помещают в открытый блистер из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 1 ампуле по 10 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонным держателем ампул.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре 15-25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1;
тел.: +7 (495) 660-75-09; факс: +7 (495) 660-75-10.