Описание действующего вещества Бевацизумаб*/ Bevacizumabum*.

Формула: C6638H10160N1720O2108S44, химическое название: является рекомбинантными гиперхимерными моноклональными IgG1 антителами.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства — моноклональные антитела.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Бевацизумаб, связываясь с фактором роста эндотелия сосудов (или VEGF), предотвращает его взаимодействие со своими (VEGF) рецепторами (KDR и Flt-1), которые располагаются на поверхности клеток эндотелия. Взаимодействие VEGF со своими рецепторами вызывает пролиферацию клеток эндотелия и формированию новых кровеносных сосудов (in vitro на моделях ангиогенеза). Использование бевацизумаба у мышей с мутацией nu (основные признаки мутации nu — отсутствие шерстяного покрова и тимуса) на моделях ксенотрансплантата раковой опухоли прямой кишки вызывает угнетение роста и уменьшение васкуляризации опухоли.

При введении бевацизумаба внутривенно в течение 1,5 часов в дозах от 1 до 10 мг/кг фармакокинетика его была линейной. При применении бевацизумаба в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в неделю каждые 2 или 3 недели объем распределения равнялся 3,25 и 2,66 л у мужчин и женщин соответственно. При однократном введении внутривенно 125I-бевацизумаба характеристики его метаболизма являлись аналогичными характеристикам природного IgG1. В зависимости от пола, массы тела и опухолевой нагрузки варьирует клиренс бевацизумаба. Клиренс бевацизумаба при коррекции доз с учетом массы тела равнялся 0,262 л в сутки у мужчин и 0,207 л в сутки у женщин. Клиренс и объем распределения соответствуют начальному периоду полувыведения — 1,4 дня и конечному периоду полувыведения — 19 дней и 20 у мужчин и женщин соответственно. Данный период полувыведения аналогичен конечному периоду полувыведения эндогенного IgG1 человека, составляющему 18 – 23 дня. Клиренс бевацизумаба у больных с низким уровнем альбумина (меньше 29 г/дл) и высоким содержанием щелочной фосфатазы (более 484 ЕД/л) (данные показатели указывают на тяжесть болезни) был примерно на 20% выше, чем у больных, которые имели средние лабораторные показатели. Зависимости от возраста значимых различий фармакокинетики препарата выявлено не было.

Данные об оценке канцерогенного воздействия бевацизумаба на человека и животных отсутствуют. На фертильность бевацизумаб влиять может. У самок обезьян cynomolgus при использовании 10 или 50 мг/кг препарата на протяжении 13 или 26 недель отмечались дозозависимое уменьшение массы матки и яичников, изменение менструального цикла, пролиферация эндометрия, отсутствие прогестерона и задержка развития фолликулов.

Использование бевацизумаба ведет к уменьшению микрососудистой проницаемости и подавлению метастатического прогрессирования болезни при различных новообразованиях человека, включая рак поджелудочной железы, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки.

Бевацизумаб вместе с фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом как первая линия лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком статистически значимо повышает общий период выживания с 15,6 до 20,3 месяцев во всех подгруппах больных вне зависимости от пола, возраста, общего состояния, количества пораженных органов, локализации первичной опухоли и длительности метастатического заболевания. Добавление бевацизумаба к химиотерапии фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом повышает общую частоту ответа на лечение с 34,8 до 44,8%, период выживания без прогрессирования болезни с 6,2 до 10,6 месяцев и медиану длительности ответа на лечение с 7,1 до 10,4 месяцев. В группе, которая получала бевацизумаб в комбинации с фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом, был отмечен более низкий риск смертности по сравнению с группой, которая получала только химиотерапию фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом. При использовании бевацизумаба (каждые 2 недели 5 мг/кг) вместе с лейковорином/фторурацилом как первой линии лечения у пациентов с метастатическим колоректальным раком и наличии противопоказаний для лечения иринотеканом (предшествующее лучевое лечение таза и брюшной полости, возраста более 65 лет) или с меньшей возможностью получения преимущества от лечения иринотеканом (при исходной концентрации альбумина менее 3,5 г/дл) были отмечены значимое повышение без прогрессирования болезни периода выживания (с 5,2 до 9,2 месяцев), более высокий объективный ответ на терапию (составлял 40% по сравнению с 15,2–16,7%) и тенденция к повышению периода выживания при сравнении с назначением только химиотерапии лейковорином/фторурацилом (с 13,6 до 17,7 месяцев).

Показания

Метастатический колоректальный рак: как лечение первой линии вместе с химиотерапией производными фторпиримидина.

Способ применения бевацизумаба и дозы

Бевацизумаб вводится только внутривенно капельно; внутривенно струйно вводить препарат нельзя! Стандартный режим дозирования: 5 мг/кг, длительно, в виде внутривенной инфузии, один раз каждые 2 недели. Начальную дозу вводят после химиотерапии в течение 1,5 часов, следующие дозы можно вводить после или до химиотерапии. Если первая инфузия хорошо перенеслась, то второе введение можно проводить в течение 1 часа, при хорошей переносимости второй инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 0,5 часа. Из-за нежелательных явлений не рекомендовано снижать дозу бевацизумаба. При необходимости терапию бевацизумабом следует временно или полностью прекратить.

Терапию бевацизумабом можно проводить только под контролем врача, который имеет опыт проведения противоопухолевого лечения. Бевацизумаб на заживление ран может действовать отрицательно. Использование бевацизумаба не стоит начинать в течение не меньше 4 недель после оперативного вмешательства или до полного заживления раны. При появлении во время использования препарата осложнений, которые связаны с заживлением ран, прием бевацизумаба необходимо до полного заживления раны временно отменить. Использование бевацизумаба также нужно временно отменить при проведении факультативного оперативного вмешательства. У больных с метастатическим раком прямой или ободочной кишки при терапии бевацизумабом вместе с химиотерапией имеется высокий риск появления перфорации желудочно-кишечного тракта. Имеются тяжелые случаи перфорации желудочно-кишечного тракта с воспалением внутри брюшной полости, в том числе и с летальным исходом. Несмотря на то что причинная связь воспаления внутри брюшной полости, которое возникает из-за некроза опухоли, язвы желудка, колита или дивертикула, с применением бевацизумаба не установлена, нужно соблюдать осторожность при терапии бевацизумабом больным с симптомами внутрибрюшного воспаления. При перфорации терапию бевацизумабом необходимо отменить. У больных с метастатическим колоректальным раком увеличен риск развития кровотечений, которые связаны с опухолью. Если при терапии развилось кровотечение 3 или 4 степени тяжести, прием бевацизумаба необходимо прекратить. У больных, которые имеют врожденный геморрагический диатез, приобретенную коагулопатию или получают полную дозу антикоагулянтов при тромбоэмболии, перед использованием бевацизумаба необходимо соблюдать осторожность. У больных с НМРЛ (при центральном расположении опухоли близко находящейся с крупными кровеносными сосудами или плоскоклеточном раке), которые получают бевацизумаб, было зарегистрировано 6 тяжелых кровотечений, из которых 4 с летальным исходом. Кровотечение развивалось внезапно и протекало в виде массивного кровохарканья. В 5 случаях кровотечению предшествовало формирование некроза опухоли или/и каверны. При других опухолях (саркома бедра с некрозом, гепатома с метастатическим поражением центральной нервной системы) кровотечения также наблюдались, но редко. У больных, которые получали бевацизумаб, повышалась частота развития артериальной гипертензии. Имеющиеся данные позволяют предположить, что развитие артериальной гипертензии не связано с дозой бевацизумаба. Отсутствует информации о действии бевацизумаба при начале терапии у больных с неконтролируемой артериальной гипертензией. При использовании бевацизумаба у таких пациентов необходимо постоянно контролировать артериальное давление и проявлять осторожность. У больных с артериальной гипертензией, которая требует лекарственного лечения, рекомендуется временно отменить лечение бевацизумабом до достижения адекватного контроля артериального давления.
Если медикаментозный контроль артериального давления установить не удается или/и развивается гипертонический криз, то использование бевацизумаба нужно отменить. Возраст более 65 лет или наличие артериальной тромбоэмболии в анамнезе связаны с высоким риском развития во время терапии бевацизумабом артериальной тромбоэмболии. При терапии данных больных стоит проявлять осторожность. При развитии артериальной тромбоэмболии лечение бевацизумабом нужно отменить. Возможность развития протеинурии повышена у больных, которые в анамнезе имеют артериальную гипертензию. Возможно, что 1 степень протеинурия зависит от дозы бевацизумаба. До и при лечении бевацизумабом необходимо проводить на протеинурию анализ мочи. При появлении 4 степени протеинурии (нефротический синдром) прием бевацизумаба нужно отменить. Лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе или/и лечение антрациклинами могут способствовать появлению застойной сердечной недостаточности. У больных, которые имеют такие факторы риска, нужно быть осторожным при использовании бевацизумаба. При назначении бевацизумаба больным старше 65 лет имеется повышенный риск развития лейкопении и артериальной тромбоэмболии (в том числе и развитие транзиторной ишемической атаки, инсульта, инфаркта миокарда). Увеличение частоты прочих побочных реакций, включая и перфорацию желудочно-кишечного тракта, артериальную гипертензию, нарушение заживления ран, протеинурию, застойную сердечную недостаточность, кровотечение, которые связаны с использованием бевацизумаба, у пациентов пожилого возраста не отмечено.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, печеночная или/и почечная недостаточность, детский возраст (эффективность безопасность у детей, а также у больных с печеночной или/и почечной недостаточностью не изучалась), метастазы в центральной нервной системе.

Ограничения к применению

Артериальная гипертензия, возраст старше 65 лет, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, при кровотечениях, заживлении ран, перфорации желудочно-кишечного тракта.

Применение при беременности и кормлении грудью

При исследованиях на кроликах при использовании дозах, близких к человеческим дозам (в пересчете на мг/кг), установлено тератогенное действие бевацизумаба. Наблюдаемые эффекты включали: повышение числа фетальных резорбций, уменьшение массы тела самок и плодов, увеличение частоты скелетных и специфических повреждений плода. Побочные явления у плодов развивались при всех тестируемых дозах. Ангиогенез - это важный этап развития плода и угнетение его из-за использования бевацизумаба является неблагоприятным воздействием на беременность. Использование бевацизумаба у беременных и женщин, которые не пользуются адекватными способами контрацепции, возможно, если ожидаемые эффекты лечения выше возможного риска для плода. Строго контролируемые и адекватные исследования у беременных женщин отсутствуют. Пациенты, которые прекратили терапию бевацизумабом, должны быть проинформированы о его длительном воздействии после окончания лечения (период полувыведения около 20 суток) и возможном влиянии на плод. Женщинам и мужчинам детородного возраста при терапии бевацизумабом и как минимум в течение полугода после его отмены необходимо применять надежные методы контрацепции. Нет информации о том, выделяется ли бевацизумаб с грудным молоком женщин. Так как человеческие IgG1 поступают в грудное молоко, то потенциально возможно выделения и неблагоприятное действие бевацизумаба на ребенка. Кормление грудью не рекомендуется как минимум в течение полугода после отмены лечения бевацизумабом.

Побочные действия бевацизумаба

Наиболее серьезными побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, использовавших бевацизумаб, были следующие реакции: трудности при заживлении ран, перфорация желудочно-кишечного тракта, артериальная тромбоэмболия, кровоизлияние, гипертензивный криз, инфекция нейтропения, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, застойная сердечная недостаточность, нефротический синдром.
У больных, которые получали бевацизумаб, наиболее часто развивались: астения, головная боль, боль различной локализации, артериальная гипертензия, тошнота, диарея, рвота, стоматит, анорексия, запор, носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей, диспноэ, протеинурия, эксфолиативный дерматит.
Побочные реакции, которые встречались у больных, получавших бевацизумаб вместе с фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом или лейковорином/5-фторурацилом:
кровь и система кровообращения: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тромбоз глубоких вен, артериальная тромбоэмболия (в том числе инсульт, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и прочие артериальные эмболии), хроническая сердечная недостаточность, интраабдоминальные тромботические осложнения, нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
система пищеварения: диарея, боль в животе, запор, анорексия, рвота, стоматит, перфорация желудочно-кишечного тракта, диспепсия, снижение массы тела, колит, ректальное кровотечение, сухость во рту, кровоточивость десен;
система дыхания: носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей, изменение голоса, одышка, ринит;
кожные покровы: алопеция, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи;
органы чувств и нервная система: головная боль, ишемия сосудов головного мозга, головокружение, извращение вкуса, нарушение зрительной функции;
прочие: боль, астения, синкопе, сепсис, абсцесс, вагинальное кровотечение, повышение температуры тела, угасание функции яичников, местные реакции (боли в месте инъекции);
нарушения лабораторных показателей: протеинурия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипофосфатемия и увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Взаимодействие бевацизумаба с другими веществами

Исследований лекарственных взаимодействий с прочими противоопухолевыми препаратами не проводилось. У больных с метастатическим колоректальным раком, которые получали бевацизумаб вместе с фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом, отмечено повышение на 33% содержания активного метаболита иринотекана SN38, при сравнении с больными, которые получали только фторурацил, иринотекан и кальция фолинат. У больных, которые получали терапию фторурацилом, иринотеканом и кальция фолинатом вместе с бевацизумабом, отмечено повышение частоты побочных реакций. Есть данные, которые позволяют предположить, что бевацизумаб на фармакокинетику карбоплатина, фторурацила, доксорубицина и паклитаксела не действует. При совместном использовании варфарина и бевацизумаба не отмечено повышения частоты развития серьезных кровотечений. Бевацизумаб с растворами декстрозы фармацевтически несовместим.

Передозировка

При передозировке бевацизумабом усиливаются побочные реакции. При использовании бевацизумаба внутривенно в максимальной дозе 20 мг/кг у нескольких больных отмечалась тяжелая мигрень. Необходимо проведение симптоматического лечения; специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом бевацизумаб