Противоэпилептические средства — лекарственные препараты, обладающие способностью предупреждать развитие припадков у больных эпилепсией.
Исторически первыми для лечения эпилепсии были использованы бромиды (1853 г.). В течение XIX века, несмотря на малую эффективность даже в больших дозах, бромиды являлись основными средствами терапии этого заболевания. В 1912 г. был синтезирован фенобарбитал и появилось первое высокоэффективное противоэпилептическое средство. Однако такие побочные эффекты фенобарбитала как седативное и снотворное действие побуждали исследователей продолжать поиск. Синтез и изучение аналогов фенобарбитала, обладающих противосудорожной активностью, но лишенных его нежелательных свойств, привели к появлению фенитоина (1938 г.), бензобарбитала, примидона и триметадиона. Затем для лечения эпилепсии были предложены этосуксимид, карбамазепин, ламотриджин, габапентин и др.
По мере расширения арсенала и опыта использования противоэпилептических средств сформировались требования, которым они должны отвечать. К их числу относятся высокая активность и большая продолжительность действия, хорошая абсорбция из ЖКТ, достаточная широта действия и незначительная токсичность. Кроме того, препараты не должны обладать способностью накапливаться в организме, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и развитие тяжелых нежелательных эффектов при длительном (многолетнем) приеме.
Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся повторяющимися время от времени эпизодами неконтролируемого возбуждения нейронов мозга. В зависимости от причины, вызвавшей патологическое возбуждение нейронов и локализации очага возбуждения в мозге, эпилептические припадки могут иметь множество форм, проявляясь в виде двигательных, психических и вегетативных (висцеральных) феноменов. Инициируют эпилептический припадок клетки-«пейсмеккеры», отличающиеся от остальных нейронов нестабильностью мембранного потенциала покоя. Целью фармакологического воздействия является стабилизиция потенциала покоя и, как следствие, снижение возбудимости нейронов эпилептогенного очага.
Точный механизм действия противоэпилептических средств пока остается неизвестным и продолжает интенсивно изучаться. Очевидно, однако, что к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага могут приводить разные механизмы. Принципиально они заключаются либо в торможении активирующих нейронов, либо в активации ингибирующих нервных клеток. В последние годы установлено, что большинство возбуждающих нейронов утилизируют глутамат, т.е. являются глутаматергическими. Существует три вида глутаматных рецепторов, наибольшее значение из которых имеет подтип NMDA (селективный синтетический агонист — N-метил-D-аспартат). NMDA рецепторы являются рецепторами ионных каналов и при возбуждении глутаматом увеличивают вход ионов Na+ и Ca2+ в клетку, вызывая повышение активности нейрона. Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.
Вальпроевая кислота и некоторые другие противоэпилептические средства, по современным представлениям, являются антагонистами NMDA-рецепторов нейронов и препятствуют взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами.
Трансмиттером ингибирующих нейронов является ГАМК. Поэтому усиление ГАМКергической передачи (повышение активности ингибирующих нейронов) представляет собой еще один путь стабилизации потенциала покоя нейронов эпилептогенного очага. Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМКА-рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМКА-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противодействует развитию деполяризации. Прогабид (не зарегистрирован в РФ) является прямым ГАМК-миметиком и вызывает аналогичный описанному выше эффект, непосредственно возбуждая ГАМКА-рецепторы. Противоэпилептическое действие тиагабина является следствием блокады обратного захвата ГАМК из синаптической щели. Стабилизация этого тормозного медиатора в синаптической щели сопровождается потенцированием его взаимодействия с ГАМКА-рецепторами нейронов эпилептического очага и усилением ингибирующего влияния на их возбудимость. Вигабатрин — ингибитор ГАМК-трансаминазы — блокирует катаболизм ГАМК и повышает ее содержание в окончаниях ингибирующих нервных клеток.
В последнее время появилась возможность повышать уровень ГАМК в ГАМКергическом нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а вследствие повышения утилизации предшественника ГАМК — глутамата. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия.
Помимо модуляции тормозных и активирующих медиаторных систем, противоэпилептический эффект может быть следствием прямого воздействия на ионные каналы нейронов. Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая, тем самым, распространение электрического потенциала. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.
Таким образом, современный арсенал противоэпилептических средств, обладающих различными механизмами действия, предоставляет врачу возможность проведения адекватной фармакотерапии эпилепсии. Выбор противоэпилептического средства определяется главным образом характером припадков (генерализованные или парциальные, с потерей или без потери сознания и т.д.). Кроме этого, учитывается возраст дебюта, частота приступов, наличие неврологических симптомов, состояние интеллекта и др. факторы. Особое внимание, учитывая долговременность терапии, уделяется токсичности препаратов и оценке вероятности появления побочных эффектов.
Общие принципы фармакотерапии эпилепсии предполагают:
1. Выбор адекватного для данного вида припадков и синдромов эпилепсии препарата.
2. Монотерапию в качестве начального лечения. Преимуществами монотерапии являются высокая клиническая эффективность (адекватный контроль припадков достигается у 70–80% больных), возможность оценить пригодность выбранного препарата для лечения конкретного больного и подобрать максимально эффективную дозу и соответствующий режим назначения. Кроме того, монотерапия сопровождается меньшим числом побочных реакций, причем прямая связь возникающих нежелательных эффектов с назначением конкретного препарата означает возможность их устранения путем уменьшения дозы или отмены лекарства. Очевидно, что монотерапия исключает возможность нежелательного взаимодействия противоэпилептических средств. Так, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и др. индуцируют микросомальные ферменты печени и интенсифицируют биотрансформацию, в т.ч. и собственную.
Некоторые противоэпилептические средства (дифенин, вальпроаты, карбамазепин) практически полностью связываются с белками плазмы крови. Вещества, обладающие более высокой степенью связывания с белками, в т.ч. и другие противоэпилептические средства, могут вытеснять их из связи с белками крови и повышать свободную концентрацию в крови. Поэтому комбинации противоэпилептических средств между собой и с препаратами из других фармакологических групп могут сопровождаться возникновением клинически значимых взаимодействий.
3. Определение эффективной дозы. Лечение начинают со стандартной средней возрастной дозы (она назначается не сразу в полном объеме, а достигается в течение нескольких дней). После достижения равновесной концентрации в плазме (до этого препарат назначают в 3–4 приема) и при отсутствии побочных эффектов дозу постепенно повышают до появления симптомов интоксикации (седация, сонливость, атаксия, нистагм, диплопия, рвота и др.). Затем дозу несколько уменьшают с целью устранения симптомов интоксикации и определяют уровень препарата в крови, соответствующий индивидуальной терапевтической дозе.
Важными преимуществами перед обычными препаратами обладают лекарственные формы с медленным высвобождением активного вещества (ретардные, «хроно» формы). Использование пролонгированных препаратов, их назначают 1 раз в сутки в той же дозе, что и обычный препарат, позволяет сгладить пики концентраций в крови, уменьшить риск побочных эффектов и стабилизировать эффективность.
4. Назначение политерапии при неэффективности последовательной монотерапии различными противоэпилептическими препаратами. Комбинируют противоэпилептические препараты с разным механизмом действия (фармакодинамикой) и в соответствии со спектром действия. В состав комбинированной терапии включают препараты, проявившие наибольшую эффективность при назначении в режиме монотерапии. Избегают включения в комбинации средств, имеющих седативный эффект и угнетающих когнитивные функции. Следует обязательно учитывать возможность взаимодействия между препаратами, входящими в состав комбинированной терапии.
5. Постепенную отмену противоэпилептической терапии (обычно в течение 3–6 мес) путем уменьшения доз препаратов. Резкая отмена терапии может сопровождаться развитием припадков, вплоть до эпилептического статуса. При решении вопроса об отмене лечения основным критерием является отсутствие припадков. В зависимости от формы заболевания бесприступный период заболевания для отмены препарата должен составлять 2 и более лет. Во многих случаях больные получают противоэпилептические препараты пожизненно.
Практически все противоэпилептические средства вызывают седативный эффект, нарушают способность к концентрации внимания и замедляют скорость психомоторных реакций. Вместе с этим каждый из препаратов, относящихся к этой группе, обладает собственным спектром побочных эффектов. Назначение фенобарбитала и фенитоина может сопровождаться остеомаляцией и мегалобластической анемией, фенитоина — гиперплазией десен (возникает у 20% пациентов). Вальпроевая кислота способна вызвать тремор, нарушения со стороны ЖКТ, увеличение массы тела, обратимое облысение и др. Побочными эффектами карбамазепина являются нистагм, атаксия, диплопия, нарушения со стороны ЖКТ и кожная сыпь, антидиуретическое действие.
Вальпроаты, карбамазепин и другие противоэпилептические препараты характеризуются риском тератогенности (об этом будущая мать должна быть проинформирована). Однако в случае наличия значительного риска негативного влияния припадков на плод, лечение может быть продолжено по возможности в наименьших для обеспечения безопасной и эффективной профилактики припадков дозах.
Противоэпилептическими свойствами обладают некоторые средства из других фармакологических групп, в т.ч. ацетазоламид и др.
FDA информирует медицинскую общественность о результатах анализа сообщений о суицидах и суицидальных мыслях у больных, участвующих в плацебо контролируемых клинических исследованиях с применением 11 препаратов, используемых для лечения эпилепсии и других психических нарушений. Оказалось, что риск возникновения этих аномалий поведения был в 2 раза выше в группе больных, получавших препараты (0,43 %) при сравнении с плацебо-группой (0,22 %). Эти явления появлялись через 1–23 недели от начала терапии. Относительный риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с пациентами, страдающими другими психическими нарушениями. FDA рекомендует тщательно контролировать психическое состояние больных, которые начали принимать противосудорожные средства, с целью раннего выявления нарушений поведения, которые могут быть предвестниками суицидальных мыслей и поступков.Источники информации: US Food and Drug administration January 31, 2008 Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2008. №2.
