Описание действующего вещества Циклоспорин/ Cyclosporinum.

Формула: C62H111N11O12, химическое название: [R-[R*,S*-(E)]]-циклич.(L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил-3-гидрокси-N,4-диметил-L-2-амино-6-октеноил-L-альфа-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил).
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Циклоспорин представляет собой циклический ундекапептид, который состоит из 11 аминокислот. Избирательно действует на T-лимфоциты. Циклоспорин специфически и обратимо подавляет фазы клеточного цикла (угнетает активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла) иммунокомпетентных лимфоцитов, в особенности Т-хелперов. Циклоспорин угнетает продукцию и выделение из клеток интерлейкина−2 и его связывание со специфическими рецепторами. Циклоспорин действует на лимфоциты обратимо и специфично. Циклоспорин, в отличие от цитостатиков, не влияет на функцию фагоцитов и не подавляет гемопоэз. Циклоспорин нарушает пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, которые принимают участие в отторжении трансплантата. Считают, что циклоспорин при прогнозируемом угнетении образования слезной жидкости у пациентов с сухим кератоконъюнктивитом при местном использовании частично действует как иммуномодулятор. Точный механизм этого действия не установлен. Выявлено статистически значимое увеличение функции слезной железы. При этом не отмечено увеличения тяжести течения воспалительных заболеваний глаз грибкового или бактериального происхождения при местном использовании циклоспорина.
Циклоспорин достаточно полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация после приема внутрь достигается через 1 — 6 часов. Абсолютная биодоступность составляет 20 – 50%. Циклоспорин с белками плазмы крови связывается примерно на 90% (в основном с липопротеидами). Распределяется циклоспорин главным образом вне кровяного русла, хотя и определяется в плазме (от 33% до 47%), в гранулоцитах (от 5% до 12%), эритроцитах (от 41% до 58%), лимфоцитах (от 4% до 9%). Кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг. В печени циклоспорин метаболизируется с участием изоферментов цитохрома P450 путем моногидроксилирования, гидроксилирования и N-деметилирования. Все метаболиты циклоспорина (более 15) имеют интактную исходную пептидную основу. Некоторые метаболиты обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до 10% от такового для циклоспорина). Период полувыведения циклоспорина составляет от 6,3 до 20,4 часов. Циклоспорин выводится в основном с желчью, с мочой выделяется примерно 6% дозы, меньше 1% выделяется в неизмененном виде.
У больных с подтвержденным биопсией циррозом печени и тяжелым нарушением функционального состояния печени период полувыведения препарата составил примерно 20,4 часов (от 10,8 до 48,0 часов) по сравнению с 7,4 — 11,0 часов у здоровых добровольцев.
Нарушения функции почек не оказывает существенного влияния на выведение циклоспорина, так как циклоспорин выводится в основном с желчью через кишечник.
Во всех отобранных пробах крови концентрация циклоспорина после местного применения у взрослых 500 мкг/мл 2 раза в сутки длительность до 1 года была ниже определяемого уровня — 0,1 нг/мл. Не отмечено кумуляции циклоспорина в крови при терапии длительностью 1 год путем местного использования в виде глазной эмульсии.
Циклоспорин удлиняет сохранность аллогенных трансплантатов легких, сердца, кожи и других органов. Циклоспорин увеличивает (в особенности в комбинации с азатиоприном и преднизолоном) выживаемость после пересадки почки и снижает частоту кризов отторжения и реакций «трансплантат против хозяина». Циклоспорин эффективен при пересадке костного мозга, ревматоидном артрите, тяжелых обострениях болезни Крона, которые не поддаются обычному лечению.

Показания

Для системного использования: лечение реакции отторжения и профилактика отторжения трансплантата при пересадке печени, почки, сердца, поджелудочной железы, легкого; профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина» и профилактика реакции отторжения при пересадке костного мозга; увеит Бехчета с вовлечением в процесс сетчатки и рецидивирующим воспалением; острый неинфекционный увеит, угрожающий потерей зрения; ревматоидный артрит с высокой степенью активности; тяжелые формы атопического дерматита; псориаз; хронический гломерулонефрит, который сопровождается развитием нефротического синдрома.
Для местного использования: для увеличения образования слезной жидкости у больных с прогнозируемым снижением образования слезной жидкости из-за воспалительного поражения глаз, которое связано с сухим кератоконъюнктивитом.

Способ применения циклоспорина и дозы

Циклоспорин принимается внутрь, вводится внутривенно. Суточную дозу делят на 2 приема. Раствор для внутривенного введения готовят ex tempore, разбавляя концентрат 5% раствором глюкозы или изотоническим раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 – 1:100; вводят в течение 2 – 6 часов. Начальная доза составляет 3 – 5 мг/кг в день. Внутривенное введение препарата считается оптимальным на начальном этапе терапии больных с пересадкой костного мозга. Капсулы следует проглатывать целиком. Раствор для приема внутрь можно разбавить в стеклянном (но не пластиковом) стакане холодным молоком, шоколадным напитком, кока-колой, фруктовым соком (кроме грейпфрутового), хорошо перемешать и сразу выпить. Пересадка органов: внутрь принимают за 4 – 12 часов до операции однократно в дозе 10 – 15 мг/кг, затем в этой же суточной дозе на протяжении 1 – 2 недель; в дальнейшем дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая обычно составляет 2 – 6 мг/кг. Аутоиммунные заболевания: внутрь в суточной дозе 2,5 – 5 мг/кг (кроме эндогенного увеита, при котором возможно повышение суточной дозы на короткий срок до 7 мг/кг).
В конъюнктивальный мешок закапывают по 1 капле глазной эмульсии 2 раза в сутки с интервалом 12 часов.
У больных с нарушением функционального состояния почек, печени, с герпесвирусным кератитом в анамнезе не изучено местное использование циклоспорина в офтальмологии.
Для приготовления инфузионного раствора желательно применять стеклянные контейнеры.
Лечение циклоспорином следует проводить в условиях специализированного стационара врачами, которые имеют достаточный опыт использования иммунодепрессантов и возможность обеспечить адекватный контроль пациента, включая регулярное измерение артериального давления, полное физикальное обследование, контроль лабораторных показателей безопасности лечения. Контроль пациентов после трансплантации, которые получают лечение циклоспорином, необходимо проводить только в тех учреждениях, которые имеют обученный медицинский персонал и адекватные лабораторные ресурсы.
Важным механизмом контроля безопасности во время лечения является рутинный мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Для контроля содержания препарата в цельной крови предпочтительно применение специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного циклоспорина) и метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. При применении сыворотки крови или плазмы необходимо придерживаться стандартной методики разделения (температура и время). Для начального контроля уровня циклоспорина у больных с трансплантатом печени необходимо применять как специфические моноклональные антитела, так и параллельное определение с использованием неспецифических и специфических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, которая обеспечит адекватную иммуносупрессию. Необходимо знать, что содержание циклоспорина в цельной крови, сыворотке или плазме – это один из многих факторов, которые характеризуют клиническое состояние пациента. Корректировать режим дозирования нужно исходя из содержания циклоспорина с учетом прочих показателей лабораторных и клинических исследований.
После трансплантации почки концентрацию препарата в сыворотке крови определяют в течение первых двух недель 2 раза в неделю, на 3 – 6 неделе определяют 1 раз в неделю, при амбулаторном наблюдении — 1 раз в 2 – 3 месяца.
На фоне применения циклоспорина возрастает предрасположенность к лимфопролиферативным злокачественным новообразованиям (лимфомы и другие злокачественные новообразования, чаще кожных покровов), поэтому перед назначением препарата следует решить вопрос о том, насколько предполагаемое полезное действие циклоспорина оправдывает риск появления его нежелательных явлений. Повышенный риск развития такого осложнения в большей степени связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата, помня о риске развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей, в том числе с летальным исходом. Учитывая риск развития злокачественных новообразований кожи, больным, которые принимают циклоспорин, необходимо избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами.
Использование циклоспорина, как и прочих иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных грибковых, бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, часто связанных с условно-патогенными возбудителями. У больных, которые принимают циклоспорин, отмечалась реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, которая приводит к развитию полиомавирусной нефропатии (в особенности связанной с ВК-вирусом), или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обусловленной JC вирусом. Эти состояния необходимо принимать во внимание во время дифференциальной диагностики причин нарушений функции нервной системы и почек у больных, которые получают иммуносупрессивное лечение. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует использовать эффективную систему лечебных и профилактических мероприятий, в особенности при продолжительном использовании комбинированной иммуносупрессивной терапии.
Циклоспорин может вызывать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в плазме крови и, редко, увеличение активности печеночных ферментов. Также имеются сообщения о случаях гепатотоксичности циклоспорина с развитием желтухи, холестаза, печеночной недостаточности, гепатита у больных, которые принимают циклоспорин (в том числе с летальным исходом, главным образом у больных после трансплантации). Обычно эти пациенты имели предрасполагающие состояния, сопутствующую патологию и прочие факторы риска или получали циклоспорин совместно с другими препаратами, которые обладают гепатотоксическим действием. В этих случаях необходимо тщательно контролировать показатели функции печени и почек. При отклонении этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы циклоспорина.
В первые несколько недель лечения циклоспорином может увеличиться концентрация мочевины и креатинина в плазме — частое и опасное осложнение. Эти изменения обратимы и дозозависимы, при снижении дозы нормализуются. При продолжительной терапии у некоторых больных возможно развитие структурных изменений в почках (включая канальцевую атрофию, артериолярный гиалиноз, интерстициальный фиброз), которые у больных с трансплантатами почки необходимо дифференцировать с изменениями, развивающимися при хроническом отторжении. Необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек. При выявлении отклонений может потребоваться снижение дозы циклоспорина.
Необходимо регулярно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, так как его повышение может указывать на реакцию отторжения, или на нефротоксическое действие и, в последнем случае, потребовать снижения дозы циклоспорина: на 25% при увеличении концентрации креатинина более чем на 30% от исходного, и на 50%, если концентрация его возрастает вдвое. Циклоспорин отменяют, если снижение дозы в течение 4 недель не приводит к уменьшению уровня креатинина.
У пациентов пожилого возраста необходимо особенно тщательно контролировать функциональное состояние почек.
Во время лечения рекомендуется контроль артериального давления, концентрации в крови мочевой кислоты (в особенности у пациентов с предшествовавшей гиперурикимией), калия, трансаминаз, билирубина, липидного профиля.
Циклоспорин повышает выведение из организма магния, в результате чего может развиться клинически значимая гипомагниемия, в особенности в перитрансплантационном периоде. В связи чем, в этом периоде необходим контроль концентрации магния в крови, в особенности при развитии неврологической симптоматики. При необходимости используют препараты магния.
Циклоспорин повышает риск развития гиперкалиемии, в особенности у больных с нарушением функционального состояния почек. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании циклоспорина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими препаратами, антагонистами рецепторов ангиотензина II, а также при применении диеты, которая обогащена калием. В этих случаях необходимо контролировать концентрацию калия в крови.
Так как циклоспорин способствует развитию незначительной гиперлипидемии, то необходимо определять уровень липидов в крови перед началом лечения и через месяц после начала терапии. При выявлении гиперлипидемии следует пациенту рекомендовать диету с ограничением жиров и, в случае необходимости, снизить дозу препарата.
Во время терапии циклоспорином следует регулярно контролировать артериальное давление; при его повышении следует использовать адекватную гипотензивную терапию. Предпочтение необходимо отдавать таким гипотензивным средствам, которые не действую на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипин.
Использование циклоспорина при беременности допустимо только по строгим показаниям.
Так как при внутривенном введении есть риск развития анафилактоидных реакций, то целесообразно профилактическое применение антигистаминных препаратов, и как можно более быстрый перевод пациента на лекарственные формы циклоспорина для приема внутрь.
Избегать чрезмерного подавления иммунитета.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. В период терапии противопоказана иммунизация живыми вакцинами (включая вакцины против эпидемического паротита, краснухи, кори, полиомиелита).
Отсутствие адекватных положительных результатов через 3 месяца при лечении аутоиммунных заболеваний свидетельствует о необходимости прекращения терапии.
При совместном использовании с препаратами, которые могут изменять содержание циклоспорина в сыворотке крови, следует тщательно контролировать его концентрацию и соответствующе корректировать его дозы.
Некоторые побочные эффекты циклоспорина (включая головокружение, зрительные нарушения и другие) могут отрицательно действовать на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания; во время лечения следует соблюдать осторожность, а при развитии побочных эффектов отказаться от выполнения этих видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к полиоксиэтилированному касторовому маслу), тяжелые инфекционные заболевания, злокачественные новообразования, нарушения функции печени или/и почек, артериальная гипертензия, гиперкалиемия, гиперурикемия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Возраст 65 лет и старше, гиперлипидемия, гипомагниемия, болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговая травма, заболевания головного мозга, эпилепсия, алкоголизм.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклоспорина противопоказано при беременности. Опыт использования циклоспорина при беременности ограничен. В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия. В экспериментальных исследованиях установлено токсическое действие циклоспорина на репродуктивную функцию. У беременных пациенток, которые получают циклоспорин, существует риск преждевременных родов (до 37 недель). На время терапии циклоспорином необходимо прекратить кормление грудью, так как циклоспорин выделяется с грудным молоком.

Побочные действия циклоспорина

Пищеварительная система: потеря аппетита, анорексия, ощущение тяжести в эпигастральной области, дискомфорт в животе, боль в животе, тошнота, рвота, панкреатит, диарея, отек десен, гиперплазия десен, нарушения функции печени, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатотоксичность, повреждение печени, холестаз, желтуху, гепатит, в том числе с летальным исходом.
Нервная система и органы чувств: головная боль, судороги, парестезии, тремор, слабость, энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии, и такие ее признаки, как судороги, дезориентация, заторможенность, замедленность реакций, бессонница, возбуждение, зрительные расстройства, кома, корковая слепота, парезы, периферическая полинейропатия, мозжечковая атаксия, мигрень, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): повышение артериального давления, гиперемия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромбоцитопеническая пурпура.
Мочеполовая система: нарушения функции почек, интерстициальный фиброз почек, острая и хроническая почечная недостаточность, дисменорея, аменорея, нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Обмен веществ: повышение концентрации калия и мочевой кислоты в крови, гипергликемия, гиперлипидемия, гипомагниемия.
Костно-мышечная система: мышечная слабость, мышечные спазмы, миопатия, миалгии, боль в нижних конечностях.
Кожные покровы: гипертрихоз, гирсутизм, акне, сыпь.
Местные реакции: ощущение жжения в пораженном глазе, гиперемия конъюнктивы, боль, выделения из глаз, зуд, ощущение инородного тела, нарушение зрения, нечеткость зрения, аллергические реакции.
Прочие: задержка жидкости в организме, лихорадка, отеки, повышение восприимчивости к инфекциям, усталость, увеличение массы тела, аллергические реакции.

Взаимодействие циклоспорина с другими веществами

Дилтиазем, верапамил, никардипин, бета-адреноблокаторы, производные имидазола, флуконазол, глюкокортикоиды, макролиды увеличивают концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Мелфалан повышает токсичность циклоспорина.
Фенитоин, барбитураты, карбамазепин, производные бензодиазепина, эстроген-гестагенные препараты, аминоглутетимид, прогестерон, изониазид, рифампицин, метамизол натрия ослабляют эффект циклоспорина за счет ускорения его элиминации.
Циклоспорин повышает риск нарушения функционального состояния почек на фоне применения аминогликозидов, триметоприма, амфотерицина B, ко-тримоксазола, некоторых цефалоспоринов, ципрофлоксацина, нестероидных противовоспалительных препаратов, пропафенона.
Циклоспорин увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза при совместном использовании с гиполипидемическими препаратами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы).
Циклоспорин усиливает действие теофиллина, хинидина, вальпроата натрия, а также калийсберегающих диуретиков и препаратов калия (возрастает риск развития гиперкалиемии).
У пациентов, которые получали амиодарон и циклоспорин, наблюдалось увеличение плазменной концентрации циклоспорина, которое приводило к нефротоксичности. Однако в одном сообщении было описано небольшое снижение концентрации циклоспорина и увеличение содержания амиодарона. В другом случае описана легочная токсичность у больного, который прекратил прием амиодарона и начал принимать циклоспорин. Механизм этого взаимодействия неясен. Необходим тщательный контроль пациентов, получающих амиодарон и циклоспорин; для снижения риска нефротоксичности может понадобиться уменьшение дозы циклоспорина. Необходимо знать, что после отмены амиодарона могут потребоваться недели для полного его выведения из организма.
При совместном использовании циклоспорина и омепразола возможно изменение плазменной концентрации циклоспорина (увеличение или снижение); необходима осторожность, если пациент принимает высокие дозы омепразола и концентрация циклоспорина изменяется в ту или другую сторону.
Имеется отдельное сообщение о снижении содержания циклоспорина у больного, который принимал гризеофульвин.
При совместном использовании циклоспорина и азатиоприна, меркаптопурина, циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и возникновения опухолей.
Азитромицин, аллопуринол, верапамил, вориконазол, ингибируя изоферменты цитохрома P450, замедляют биотрансформацию и увеличивают концентрацию циклоспорина в сыворотке крови, возрастает риск проявления токсичности; при совместном использовании необходима осторожность и уменьшение дозы циклоспорина.
Циклоспорин, являясь высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина, увеличивает максимальную концентрацию и площадь под кривой концентрация – время алискирена в 2,5 и 5 раз соответственно; не рекомендуется использовать алискирен совместно с циклоспорином.
Необходима осторожность при сочетанном назначении алпразолама и циклоспорина, так как возможно усиление эффекта, в том числе и побочного.
Совместное использование гидрохлоротиазида, комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и циклоспорина может увеличить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, которые напоминают обострение подагры.
При совместном использовании циклоспорина и атазанавира возможно увеличение концентрации циклоспорина в сыворотке крови, поэтому необходимо контролировать его концентрацию.
Циклоспорином, ингибируя CYP3A4, может повышать плазменные концентрации аторвастатина.
Циклоспорин может усилить воздействие афатиниба; необходима осторожность.
Ацеклофенак, валацикловир, эналаприл при совместном использовании могут повысить токсическое действие циклоспорина на почки; необходима осторожность, контроль функции почек.
Бензатина бензилпенициллин увеличивает концентрацию свободной фракции циклоспорина в сыворотке крови, так как обладает большей способностью связываться с белками и вытесняет циклоспорин с мест фиксации.
При одновременном использовании комбинации белладонны листьев экстракт + бензокаин + метамизол натрия + натрия гидрокарбонат и циклоспорина снижается концентрация последнего в крови.
Значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация – время амбризентана увеличивались на фоне многократного приема циклоспорина; необходимо снизить дозу амбризентана.
На фоне аспарагиназы возможно усиление общего действия циклоспорина, которое требует снижения дозы.
Риск развития миопатии может повышаться при совместном использовании аторвастатина и циклоспорина.
Не рекомендуется совместное использование рамиприла с циклоспорином из-за риска развития гиперкалиемии; при совместном применении необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови.
При совместном использовании индапамида, комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид с циклоспорином возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови.
Противопоказано совместное использование бозентана и циклоспорина, так как при таком применении начальная минимальная плазменная концентрация бозентана возрастает в 30 раз, а равновесная концентрация бозентана увеличивается в 3 – 4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии.
Нельзя исключить, что на параметры фармакокинетики вемурафениба, который является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина, может оказывать влияние циклоспорин, который ингибирует Р-гликопротеин.
Системная экспозиция и частота нежелательных явлений висмодегиба могут возрастать при его совместном использовании с циклоспорином из-за угнетения Р-гликопротеина.
При совместном использовании циклоспорина с гемцитабином возрастает риск возникновения инфекций.
При совместном использовании циклоспорина и боцепревира увеличивались максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация – время двух препаратов; может потребоваться коррекция дозы циклоспорина.
На фоне бромокриптина увеличивается концентрация циклоспорина в плазме; необходима коррекция дозы.
Циклоспорин, ингибируя цитохром P450, может замедлять метаболизм будесонида и усиливать глюкокортикоидный его эффект.
Совместное использование назначение валсартана с циклоспорином, который является ингибитором белка-переносчика ОАТР1В1, может повысить системную экспозицию валсартана.
При применении вандетаниба с циклоспорином следует соблюдать осторожность, так как вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4.
Комбинация гестоден + этинилэстрадиол может действовать на метаболизм циклоспорина, в результате чего может измениться его концентрация в плазме и тканях.
Циклоспорин при совместном применении угнетает метаболизм гидрокортизона.
Совместное использование циклоспорина с зофеноприлом повышает риск развития нарушения функции почек.
Дарунавир, доцетаксел могут увеличивать концентрацию циклоспорина в крови.
Во время совместного применения декскетопрофена и циклоспорина необходимо контролировать функцию почек, так как декскетопрофен может увеличивать нефротоксичность, действуя на почечные простагландины.
Следует с осторожностью применять деферазирокс с циклоспорином.
Джозамицин замедляет выведение, увеличивает концентрацию циклоспорина в крови, в результате чего возрастает риск поражения почек.
Циклобарбитал усиливает метаболизм циклоспорина.
Эстрогены могут привести к увеличению концентрации циклоспорина в плазме крови до токсического уровня; необходимо тщательное наблюдение за пациентами и, возможно, уменьшение дозы циклоспорина.
Совместное использование циклоспорина с рамиприлом повышает риск почечной недостаточности и гиперкалиемии.
Совместное использование циклоспорина с триамтереном повышает риск развития гиперкалиемии.
Циклоспорин усиливает действие ибупрофена на синтез простагландина в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.
Ибупрофен увеличивает концентрацию в плазме циклоспорина и риск развития его гепатотоксичного действия.
Циклоспорин необходимо применять с осторожностью у больных, которые получают дазатиниб.
Даназол может увеличивать концентрации циклоспорина в сыворотке крови, приводя к увеличению почечной токсичности циклоспорина.
Растворы циклоспорина и дарбэпоэтина альфа несовместимы.
Диклофенак взаимно повышает риск проявлений нефротоксичности циклоспорина; циклоспорин увеличивает влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках.
Зверобоя продырявленного травы экстракт снижает концентрацию циклоспорина в крови за счет активации микросомального окисления; противопоказано совместное использование.
У пациентов, которые получают индинавир, значительно повышается концентрация циклоспорина; необходима коррекция дозы циклоспорина и клиническое наблюдение.
Циклоспорин снижает эффективность инозина.
Итраконазол, кетоконазол замедляют биотрансформацию, увеличивают концентрацию в тканях циклоспорина, возрастает риск нарушений функционального состояния почек; противопоказано сочетанное применение.
Препараты калия при совместном применении с циклоспорином повышают риск гиперкалиемии вплоть до развития аритмии и асистолии.
Циклоспорин взаимно увеличивает риск развития гиперкалиемии при совместном применении с каптоприлом.
Невирапин может способствовать снижению концентрации циклоспорина.
Левофлоксацин при сочетанном применении увеличивает период полувыведения циклоспорина.
Рифампицин снижает активность циклоспорина, так как рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 и ускоряет метаболизм циклоспорина.
Пиразинамид может снижать концентрацию и эффективность циклоспорина.
Изониазид снижает концентрацию циклоспорина.
Необходима осторожность при совместном использовании иматиниба и циклоспорина.
При совместном применении антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина повышается риск избыточной иммуносупрессии и лимфопролиферации.
Карбамазепин ослабляет эффект циклоспорина; может потребоваться увеличение дозы циклоспорина.
Карведилол может повышать уровень циклоспорина в крови.
Кетопрофен, кеторолак, мелоксикам, напроксен, пироксикам увеличивают риск нарушений функции почек при совместном применении с циклоспорином; необходим контроль креатинина в плазме.
Кларитромицин увеличивает концентрацию циклоспорина в крови.
У пациентов, которые принимают ко-тримоксазол и циклоспорин, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, которое проявляется гиперкреатининемией.
Метамизол натрия снижает уровень циклоспорина в крови.
Колистиметат натрия может усилить нефротоксичность циклоспорина; необходима осторожность.
Метоклопрамид увеличивает биодоступность и равновесную концентрацию циклоспорина в крови.
Циклоспорин увеличивает максимальную концентрацию на 150% и площадь под кривой концентрация — время на 60% фелодипина.
Циклоспорин увеличивает в сыворотке крови концентрации фармакологически активных метаболитов сибутрамина, что связано с повышением частоты сердечных сокращений и увеличением интервала QT.
На фоне мидекамицина уменьшается выведение циклоспорина.
При совместном использовании циклоспорина и микофенолата мофетила возможно усиление иммуносупрессии и риска развития побочных эффектов.
Следует избегать совместного применения кризотиниба и циклоспорина.
Ланреотид может снижать всасывание в кишечнике одновременно принимаемого циклоспорина, может уменьшаться концентрация циклоспорина в крови, поэтому необходимо контролировать этот показатель.
Противопоказано совместное использование лерканидипина с циклоспорином, так как это приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови.
Циклоспорин увеличивает содержание активных метаболитов ловастатина в сыворотке крови; возрастает риск развития миопатий.
На фоне магния оротата снижается риск развития осложнений, которые связаны с гипомагниемией.
Циклоспорин ускоряет выведение ионов магния.
Противопоказано совместное использование мелатонина с циклоспорином.
Совместное использование циклоспорина и метилпреднизолона вызывает взаимное замедление метаболизма и увеличение вероятности развития побочных реакций (отмечены случаи развития судорог).
На фоне внутривенного введения морфина и приема циклоспорина может развиваться инсомния, беспокойство, афазия, амнезия, спутанность сознания.
Моэксиприл взаимно увеличивает риск развития гиперкалиемии.
Следует избегать совместного использования нетилмицина и циклоспорина, если избежать совместного применения невозможно, то следует тщательно контролировать функцию почек.
На фоне нимодипина повышается вероятность развития побочных реакций циклоспорина.
Имеется риск увеличения максимальной концентрации пасиреотида при совместном применении его с циклоспорином. В исследовании на собаках пасиреотид снижал концентрацию циклоспорина в крови за счет снижения всасывания последнего в кишечнике, поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы циклоспорина.
Циклоспорин может снижать клиренс пеметрекседа.
Циклоспорин взаимно повышает риск гиперкалиемии при совместном применении с периндоприлом.
Совместное использование пиридоксина с циклоспорином может вызвать невропатию анемию.
Циклоспорин может повышать концентрацию позаконазола в плазме.
Циклоспорин снижает клиренс и пролонгирует эффект преднизолона.
Норфлоксацин взаимно повышает концентрацию циклоспорина; необходим контроль концентрации сывороточного креатинина.
Окскарбазепин (индуктор CYP3A4 и CYP3A5) может снижать концентрацию в плазме циклоспорина (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 ).
Октреотид уменьшает всасывание, ускоряет биотрансформация, снижает уровень в крови и ослабляет эффект циклоспорина.
Офлоксацин повышает сывороточную концентрацию циклоспорина, возможно увеличение его периода полувыведения.
Циклоспорин ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов паклитаксела).
При совместном использовании парекоксиба и циклоспорина усиливается нефротоксическое действие последнего.
При совместном применении преднизона с циклоспорином существует повышенный риск церебральных судорог.
Пропафенон замедляет биотрансформацию и увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме.
Циклоспорин может увеличивать площадь под кривой концентрация — время прукалоприда.
На фоне ранитидина увеличивается риск нарушения функции почек.
Циклоспорин увеличивает максимальную концентрацию на 68% и площадь под кривой концентрация — время на 29% ситаглиптина.
При совместном использовании спарфлоксацина с циклоспорином отмечается увеличение плазменного креатинина; необходимо контролировать этот показатель 2 раза в неделю.
Циклоспорин при совместном использовании с спираприлом взаимно увеличивает риск развития нарушений функций костного мозга, гиперкалиемии.
Спиронолактон взаимно повышает риск развития гиперкалиемии; совместное использование не рекомендуется.
Ранолазин может привести к повышению концентрации циклоспорина; необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Циклоспорин может повышать концентрацию ранолазина в плазме крови; необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется титрация дозы ранолазина.
Рифапентин может усиливать метаболизм и снижать активность циклоспорина; может потребоваться коррекция дозы циклоспорина.
Циклоспорин увеличивает максимальную концентрацию в 11 раз и площадь под кривой концентрация — время в 7 раз розувастатина.
Циклоспорин замедляет биотрансформацию, понижает клиренс сибутрамина.
Циклоспорин замедляет биотрансформацию и может увеличивать плазменный уровень симвастатина и повышать риск миопатии и рабдомиолиза; доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки.
Циклоспорин значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса; рекомендуется назначать сиролимус через 4 часа после приема циклоспорина.
Сульфадиметоксин усиливает метаболизм циклоспорина.
Циклоспорин может ингибировать метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови. Период полувыведения циклоспорина при совместном использовании такролимусом увеличивается; также могут наблюдаться нефротоксические эффекты. Не рекомендуется данная комбинация.
Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина.
Тестостерон замедляет выведение циклоспорина.
При совместном использовании тейкопланина и циклоспорина возможно увеличение риска развития побочных эффектов.
Циклоспорином может повысить экспозицию тикагрелора. Не рекомендуется данная комбинация.
Ципрофлоксацин усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина; необходимо контролировать этот показатель 2 раза в неделю.
Урсодезоксихолевая кислота может усилить всасывание циклоспорина из кишечника; необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
При совместном использовании циклоспорина с фуросемидом возрастает риск развития подагрического артрита вследствие гиперурикемии и нарушения выведения уратов почками.
Циклоспорин увеличивает риск снижения функции почек при одновременном применении с фенофибратом; необходим контроль функционального состояния почек.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении циклоспорина и флувастатина.
При одновременном применении с фозиноприлом циклоспорин повышает риск развития гиперкалиемии.
Сочетанное применение циклоспорина с тофизопамом противопоказано.
При совместном использовании циклоспорина и торасемида возрастает риск развития подагрического артрита из-за того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид — гиперурикемию.
Циклоспорин снижает максимальную концентрацию на 17% и увеличивает площадь под кривой концентрация — время на 73% тофацитиниба; следует избегать данной комбинации.
Циклоспорин угнетает метаболизм и увеличивает токсичность триамцинолона.
Одновременное применение циклоспорина может изменять распределение и/или выведение трабектедина.
В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за больными, которые получают циклоспорин.
При совместном использовании флуконазола и циклоспорина необходимо соблюдать осторожность, рекомендован контроль концентрации циклоспорина в крови и, возможно, корректировка его дозы.
Циклоспорин при совместном применении с эторикоксибом повышает риск развития нефротоксичности.
Эналаприл, эналаприлат может повышать риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с циклоспорином.
Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина из-за нефротоксичности и риска развития гиперкалиемии; рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.
Эритромицин усиливает нефротоксичность циклоспорина, повышает его концентрацию.
При совместном использовании этодолака с циклоспорином возрастает риск развития почечной недостаточности.
Можно ожидать увеличение плазменного уровня циклоспорина при совместном использовании с фосампренавиром.
Циклоспорин взаимно усиливает иммуносупрессию, может снижать толерантность к инфекции при совместном использовании с цитарабином.
Необходимо тщательно оценить пользу и риск использования холина фенофибрата вместе с циклоспорином и применять наименьшую эффективную дозу, из-за риска нефротоксичности.
Циклоспорин значительно увеличивает биодоступность эверолимуса; может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Циклоспорин повышает почти в 3,5 раза площадь под кривой концентрация — время эзетимиба; следует соблюдать осторожность.
Следует соблюдать осторожность при применении этравирина совместно с циклоспорином, так как этравирин может изменять концентрацию циклоспорина в плазме.
При совместном использовании циклоспорина и эпоэтина альфа возможно изменение концентрации циклоспорина в крови; необходим контроль уровня циклоспорина и коррекция дозы.
Эфавиренз может снижать эффективность циклоспорина из-за индукции фермента CYP3A4; необходим контроль уровня циклоспорина и коррекция дозы.

Передозировка

При передозировке циклоспорином развиваются тахикардия, рвота, головная боль, головокружение, сонливость, тяжелая почечная недостаточность.
Лечение: в первые часы после перорального приема — стимуляция рвоты и промывание желудка; симптоматическое и поддерживающее лечение; специфического антидота не существует. Гемоперфузия с активированным углем и диализ неэффективны.

Торговые названия препаратов с действующим веществом циклоспорин