Описание действующего вещества Эксеместан / Exemestanum.

Формула: C20H24O2, химическое название: 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион.
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты; противоопухолевые средства/ противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.
Фармакологическое действие: антиэстрогенное, ингибирующее синтез эстрогенов, противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Эксеместан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы третьего поколения. Эксеместан по структуре похож на природное вещество андростендион. Кристаллический порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Молекулярная масса эксеместана составляет 296,41. Эксеместан хорошо растворим в N,N-диметилформамиде, растворим в метаноле, почти нерастворим в воде. Эстрогены у женщин в постменопаузальном периоде вырабатываются в основном в периферических тканях путем превращения андрогенов в эстрогены при участии фермента ароматазы. Блокирование продукции эстрогенов путем угнетения фермента ароматазы является избирательным и эффективным методом терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде. Механизм действия эксеместана заключается в том, что лекарственный препарат необратимо связывается с активным фрагментом фермента ароматазы и инактивирует этот фермент, в результате чего блокируется образование эстрогенов. Эксеместан вызывает дозозависимое снижение концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата. У женщин в постменопаузальном периоде эксеместан достоверно уменьшает содержание эстрогенов в плазме крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное уменьшение концентрации эстрогенов в сыворотке крови (более 90 %) достигается при использовании эксеместана в дозе 10 — 25 мг (максимальное понижение концентрации эстрогенов наблюдается в течение трех дней). У женщин в постменопаузальном периоде, страдающих раком молочной железы и получавших 25 мг эксеместана каждый день, общее содержание фермента ароматазы в организме уменьшалось на 98 %. Эксеместан оказывает антиэстрогенное действие. Эксеместан не имеет эстрогенную и прогестагенную активность. Эксеместан обладает лишь незначительной андрогенной активностью, которая обусловлена 17-гидропроизводным и преимущественно проявляется при использовании высоких доз лекарственного препарата. Эксеместан не оказывает воздействия на биосинтез альдостерона и кортизола в надпочечниках, что указывает на селективность действия лекарственного препарата. Поэтому нет необходимости в заместительном лечении минералокортикостероидными и глюкокортикостероидными лекарственными препаратами. При использовании эксеместана даже в низких дозах отмечается незначительное повышение концентраций в плазме крови фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, что является характерным для лекарственных средств этой фармакологической группы. Повышение концентраций в плазме крови фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, вероятно, развивается на уровне гипофиза по принципу обратной связи: уменьшение уровней эстрогенов оказывает стимулирующее воздействие на секрецию гонадотропных гормонов в гипофизе также и у женщин в постменопаузальном периоде. В рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании третьей фазы клинических испытаний показана высокая безопасность и эффективность эксеместана при терапии женщин в постменопаузальном периоде с прогрессирующим метастатическим раком молочной железы, у которых предшествующее лечение тамоксифеном было неэффективно.
При приеме внутрь эксеместан быстро всасывается, главным образом, в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность эксеместана не определена. Считается, что абсолютная биодоступность эксеместана ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном применении эксеместана в дозе 25 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2 часа и составляет 17 — 18 нг/мл. После достижения максимальной концентрации в сыворотке крови плазменная концентрация эксеместана снижается. Одновременный прием пищи повышает биодоступность эксеместана на 40 %. Фармакокинетические параметры эксеместана имеют линейный характер. С белками сыворотки крови эксеместан связывается примерно на 90 %. Связывание эксеместана с белками плазмы крови не зависит от общей концентрации. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном применении эксеместана непрогнозируемой кумуляции лекарственного препарата не отмечается. После повторных приемов эксеместана в дозе 25 мг в сутки концентрация в сыворотке крови неизмененного вещества была сходна с таковой после однократного применения лекарственного препарата. Эксеместан хорошо распределяется в тканях. Метаболизм эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в шестой позиции при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 или/и восстановления 17-кетогруппы под воздействием альдокеторедуктазы с дальнейшей конъюгацией. В результате метаболизма эксеместана образуются множественные вторичные метаболиты, но количество каждого из них очень невелико при сравнении с введенной дозой эксеместана. Метаболиты эксеместана неактивны или менее активны в отношении ингибирования фермента ароматазы, чем исходный лекарственный препарат. Эксеместан характеризуется высоким клиренсом, в основном за счет метаболизма. Конечный период полувыведения эксеместана составляет примерно одни сутки. Приблизительно равные количества эксеместана (примерно 40 %) выводятся с калом и мочой в течение одной недели. От 0,1 до 1 % эксеместана выводится с мочой в неизменном виде. Не установлено выраженной связи между возрастом и системным воздействием эксеместана. У пациентов с тяжелым нарушением функционального состояния почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в два раза выше, но коррекции дозы лекарственного препарата не требуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функционального состояния печени системное воздействие эксеместана в 2 — 3 раза выше, но коррекции дозы лекарственного препарата не требуется.

Показания

Распространенный рак молочной железы у женщин в естественном или индуцированном постменопаузальном периоде, включая при прогрессировании рака молочной железы на фоне антиэстрогенного лечения, при прогрессировании рака молочной железы на фоне лечения, нестероидными ингибиторами ароматазы, прогестинами, а также при прогрессировании рака молочной железы после неоднократного использования различных видов гормонального лечения; адъювантное лечение раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде с эстроген-положительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2 — 3 летнего первоначального адъювантного лечения тамоксифеном, для снижения риска рецидивов (региональных или отдаленных), а также контралатерального рака молочной железы.

Способ применения эксеместана и дозы

Эксеместан принимается внутрь, желательно после еды. Рекомендуемая доза эксеместана составляет 25 мг один раз в сутки.
У женщин с ранним раком молочной железы применение эксеместана рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая продолжительность последовательного адъювантного гормонального лечения не достигнет пяти лет. Лечение женщин с распространенным раком молочной железы является длительным. При появлении контралатерального рака молочной железы или при появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания применение эксеместана необходимо прекратить.
При нарушении функционального состояния печени или почек коррекции дозы эксеместана не требуется, но принимать лекарственный препарат необходимо с осторожностью.
У пациентов до 18 лет применение эксеместана не рекомендуется, так как безопасность и эффективность применения эксеместана у данной категории пациентов не установлены.
В общем, переносимость эксеместана хорошая; побочные реакции при применении эксеместана в дозе 25 мг в сутки в основном умеренно выраженные или незначительные.
Язва желудка, которая развивалась при применении эксеместана, в большинстве случаев отмечалась у пациентов, которые имели язвенную болезнь желудка в анамнезе или совместно с эксеместаном принимали нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты.
Повышение показателей функциональных тестов печени в плазме крови и увеличение содержания щелочной фосфатазы отмечалось в основном при наличии метастазов в кости и печень, а также при наличии других заболеваний печени.
Приблизительно у 20 % больных (в особенности у женщин с исходной лимфопенией) отмечалось периодическое уменьшение числа лимфоцитов. Но среднее количество лимфоцитов у данных больных со временем значимо не изменялось, и сопутствующего повышения заболеваемости вирусными инфекционными заболеваниями не наблюдалось.
Эксеместан не следует назначать женщинам, которые имеют пременопаузальный эндокринный статус, так как оценка безопасности и эффективности применения лекарственного препарата у данной категории пациентов не проводилась, поэтому, в тех ситуациях, когда это клинически обосновано, постменопаузальный статус необходимо подтверждать определением концентраций фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола.
Эксеместан не следует совместно применять с лекарственными препаратами, которые содержат эстрогены, так они нивелируют действие эксеместана.
Так как эксеместан обладает мощным эстрогенпонижающим действием, то во время его применения возможно снижение минеральной плотности костной ткани и, соответственно, увеличение частоты переломов костей. До начала адъювантного лечения эксеместаном у женщин с остеопорозом или повышенным риском остеопороза рекомендуется проведение денситометрии для того, чтобы оценить минеральную плотность костной ткани. Во время применения эксеместана необходимо особенно контролировать женщин с остеопорозом и назначать соответствующее лечение.
Во время применения эксеместана необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Из-за высокой распространенности тяжелого дефицита витамина D у больных ранним раком молочной железы до начала применения ингибитора ароматазы, включая эксеместан, необходимо определить содержание витамина D в сыворотке крови. При выявлении дефицита витамина D необходимо назначить лекарственные препараты, которые содержат данный витамин.
При применении эксеместана необходимо соблюдать осторожность во время занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как во время лечения эксеместаном возможно развитие астении, головокружения, сонливости и других побочных реакций, которые могут оказать негативное влияние на способность выполнять указанные виды деятельности. При возникновении этих симптомов пациентам следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе повышенная чувствительность к любому вспомогательному компоненту лекарственного препарата); пременопаузальный эндокринный статус (безопасность и эффективность не установлены); совместное применение с лекарственными препаратами, которые содержат эстрогены; период лактации; беременность; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); дополнительно для лекарственных форм, которые содержат лактозу: недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Нарушение функционального состояния печени; нарушение функционального состояния почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование эксеместана противопоказано при беременности и кормлении грудью, так как существует потенциальный риск для плода и ребенка. Во время применения эксеместана необходимо использовать надежные методы и средства контрацепции. На время терапии эксеместаном необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия эксеместана

Нервная система, психика и органы чувств: головокружение, головная боль, тревожность, утомляемость, синдром запястного канала, спутанность сознания, сонливость, парестезия, астения, гипестезия, нейропатия, бессонница, депрессия, нарушение зрения.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, повышение артериального давления, «приливы», лимфедема, тромбопения, лейкопения, лимфопения, периодическое снижение количества лимфоцитов.
Пищеварительная система: тошнота, боль в животе, абдоминальная боль, диарея, рвота, запор, повышение аппетита, диспепсия, язва желудка (в основном у пациентов с язвой желудка в анамнезе или при совместном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов), повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов (в особенности при метастазах в кости и печень, наличии других заболеваний печени), повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в особенности при метастазах в кости и печень, наличии других заболеваний печени), гепатит, холестатический гепатит.
Дыхательная система: одышка, боль в грудной клетке, бронхит, кашель, синусит, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Опорно-двигательная система: суставная боль, мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, артралгия, боль в спине, миалгия, артрит, перелом, остеопороз.
Мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей.
Иммунная система: реакции повышенной чувствительности.
Кожа, подкожные ткани и слизистые оболочки: повышенная потливость, алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, острый генерализованный экзантематозный пустулез, дерматит.
Обмен веществ и расстройства питания: анорексия.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, боль, периферические отеки (голеней, стоп), лихорадка, приступообразные ощущения жара, гриппоподобный синдром, инфекции, общая слабость.

Взаимодействие эксеместана с другими веществами

Лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, при совместном применении полностью нивелируют фармакологическое действие эксеместана. Эксеместан не следует совместно применять с лекарственными препаратами, которые содержат эстрогены.
При совместном использовании эксеместана и амфотерицина B увеличивается риск развития поражения почек, бронхоспазма и артериальной гипотензии.
Эксеместан метаболизируется под действием изофермента цитохрома Р450 CYP3A4 и альдокеторедуктаз. Эксеместан не ингибирует ни один из основных изоферментов цитохрома Р450. Эксеместан должен с осторожностью использоваться совместно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4 и имеют узкий терапевтических индекс. Специфическое угнетение изофермента цитохрома Р450 CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику эксеместана. Индукторы изофермента цитохрома Р450 CYP3A4 (включая рифампицин, противосудорожные лекарственные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), лекарственные препараты, которые содержат зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию эксеместана в сыворотке крови и его эффективность при совместном применении. Исследования взаимодействия ежедневного совместного применения 25 мг эксеместана и 600 мг рифампицина показали уменьшение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время эксеместана на 54 % и максимальной концентрации эксеместана на 41 %. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана и рифампицина (мощный индуктор изофермента цитохрома Р450 CYP3A4), фармакологическая активность эксеместана в виде подавления эстрогенов остается без изменений, поэтому при совместном применении эксеместана и рифампицина коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Не установлена однократная доза эксеместана, которая могла бы вызвать развитие жизнеугрожающих симптомов. Эксеместан в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы и в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин переносился хорошо. При передозировке эксеместаном должно проводиться симптоматическое лечение под тщательным наблюдением пациента и регулярным контролем жизненно важных функций организма. Специфические антидоты эксеместана отсутствуют.

Торговые названия препаратов с действующим веществом эксеместан

Аромазин®
Ароместон
Эксеместан
Эксеместан-Тева