Описание действующего вещества Фактор Виллебранда / Willebrand factor.

Формула, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ коагулянты (в том числе факторы свертывания крови), гемостатики.
Фармакологическое действие: гемостатическое.

Фармакологические свойства

Фактор Виллебранда человеческий с активностью 1000 МЕ является гемостатическим лекарственным средством. Активность фактора Виллебранда устанавливается методом дозирования ристоцетинового кофактора ФВ:РКо относительно международного стандарта для концентрата фактора Виллебранда. Использование фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у больных с болезнью Виллебранда (недостаточность фактора Виллебранда) на двух уровнях. Во-первых, фактор Виллебранда может связываться с мембраной тромбоцита и субэндотелием сосудистой стенки, способствует восстановлению адгезии тромбоцитов к сосудистому субэндотелию в месте повреждения, тем самым обеспечивается первичный гемостаз, в результате чего уменьшается время кровотечения; данный эффект реализуется сразу и в большой степени зависит от уровня мультимеризации активной субстанции. Во-вторых, фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующей недостаточности фактора VIII, который вырабатывается организмом больного, стабилизирует уровень фактора VIII, предотвращая его быстрое разрушение. Заместительное лечение фактором Виллебранда нормализует содержание фактора свертывания крови VIII после первого введения. Данный эффект является продолжительным и сохраняется во время дальнейшего введения одного фактора Виллебранда.
У 8 пациентов с болезнью Виллебранда третьего типа было проведено исследование фармакокинетики фактора Виллебранда методом дозирования ристоцетинового кофактора. Максимальная концентрация фактора Виллебранда отмечалась через 0,5 — 1 час после введения. Среднее восстановление рано 2,1 МЕ/дл/МЕ/кг введенного раствора. При однократном введении фактора Виллебранда в дозе 100 МЕ/кг площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время равна 3444 МЕ•ч/дл. Средний клиренс фактора Виллебранда равен 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения фактора Виллебранда составляет в среднем 12 часов (от 8 до 14 часов). При введении фактора Виллебранда повышение концентрации фактора VIII происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6 — 12 часов. Уровень фактора VIII повышается примерно на 6 % (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с изначальной концентрацией фактора VIII менее 5 % (5 МЕ/дл), начиная с шестого часа, содержание фактора VIII достигает приблизительно 40 % (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение суток.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений (в том числе использование перед экстренными и плановыми хирургическими или инвазивными вмешательствами для снижения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда.

Способ применения фактора Виллебранда и дозы

Фактор Виллебранда предназначен только для внутривенного введения.
Лечение фактором Виллебранда должно проводиться под контролем врача, который обладает опытом терапии нарушений свертываемости крови.
Как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда увеличивает уровень ФВ:РКо (активность (МЕ) фактора Виллебранда определяется методом дозирования ристоцетинового кофактора ФВ:РКо относительно международного стандарта для концентрата фактора Виллебранда) в сыворотке крови на 0,02 МЕ/мл (2 %). Для обеспечения гемостаза обычно необходимо введение 40 — 80 МЕ/кг фактора Виллебранда. Необходимо стремиться к достижению уровней ФВ:РКо более 0,6 МЕ/мл (60 %) и фактора VIII:C более 0,4 МЕ/мл (40 %), так как концентрация фактора VIII:C, равная 0,4 МЕ/мл (40 %), обычно является достаточным для обеспечения гемостаза.
Профилактика кровотечений перед экстренными или плановыми хирургическими вмешательствами и терапия кровотечений (обусловленных травмой или спонтанных): при срочных хирургических вмешательств препарат фактор Виллебранда должен быть введен за один час до начала операции. При плановых хирургических вмешательствах фактор Виллебранда необходимо ввести за 12 — 24 часа до операции, а потом повторно ввести фактор Виллебранда за один час до операции. В этом случае не требуется совместного применения лекарственного препарата фактора свертывания крови VIII, так как концентрация эндогенного фактора VIII:C к началу операции уже становится 0,4 МЕ/мл (40 %). Однако, у каждого пациента необходимо определять уровень фактора VIII:C. При применении только одного фактора Виллебранда уровень фактора VIII:C в сыворотке крови возрастает постепенно и достигает максимума через 6 — 12 часов. Введение фактора Виллебранда не приводит к немедленному увеличению уровня фактора VIII:C. Поэтому, если у больных начальное содержание фактора VIII:C в сыворотке крови ниже критического, и необходима срочная коррекция гемостаза (например, при лечении кровотечения, тяжелых травм, срочном оперативном вмешательстве), то совместно с фактором Виллебранда должен быть введен лекарственный препарат фактора свертывания крови VIII, чтобы достичь той активности фактора VIII:C, которая обеспечивает гемостаз. При отсутствии срочного увеличения уровня фактора VIII:C (например, при плановых операциях), или если начальная активность фактора VIII:C в сыворотке крови достаточна, чтобы обеспечить гемостаз, то врач может принять решение не применять лекарственный препарат фактора свертывания крови VIII одновременно с первым введением фактора Виллебранда. Доза и продолжительность лечения зависят от клинического состояния больного, тяжести и типа кровотечения, концентрации фактора Виллебранда. Режим дозирования фактора Виллебранда для детей рассчитывается, учитывая массу тела, то есть, основывается на тех же принципах, что и у пациентов старше 18 лет. Частота введения фактора Виллебранда всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждой конкретной ситуации. При тяжелых травмах или для терапии кровотечения фактора Виллебранда вводится в дозах от 40 до 80 МЕ/кг совместно с необходимым количеством фактора свертывания крови VIII, чтобы достичь адекватного уровня активности фактора VIII:C. Лекарственный препарат фактора свертывания крови VIII вводится непосредственно перед операцией или как можно скорее после травмы или кровотечения; доза фактора свертывания крови VIII устанавливается на основании его исходной концентрации в сыворотке крови. В некоторых случаях фактор Виллебранда необходимо применять в начальной дозе 80 МЕ/кг, например, при болезни Виллебранда третьего типа, при которой поддержание адекватной концентрации фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда. В случае необходимости терапия должна быть продолжена подходящей дозой фактора Виллебранда 40 — 80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, один или в течение нескольких дней. Частота и доза введений фактора Виллебранда всегда должны соответствовать характеру оперативного вмешательства, клиническому состоянию больного, уровню ФВ:РКо и ФVIII:C в сыворотке крови, а также тяжести и типу кровотечения.
Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда: фактор Виллебранда можно использовать в качестве продолжительной профилактики в дозах, которые должны быть индивидуально подобраны для каждого пациента. Введение фактора Виллебранда в дозах от 40 до 60 МЕ/кг 2 — 3 раза в неделю позволяет снизить количество кровотечений.
Фактор Виллебранда в виде лиофилизата растворяют водой для инъекций непосредственно перед использованием. Фактор Виллебранда вводят только внутривенно, сразу после растворения, как единую дозу, со скоростью не более 4 мл в минуту. При приготовлении раствора фактора Виллебранда необходимо соблюдать обычные правила асептики и антисептики. Обычно порошок фактора Виллебранда растворяется сразу, полностью раствориться он должен менее чем за 10 минут. Приготовленный раствор фактора Виллебранда должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Нельзя использовать раствор, который содержит осадок, или мутноватый раствор. С точки зрения микробиологии фактор Виллебранда должен быть применен немедленно после растворения. Но лекарственный препарат показал физико-химическую стабильность после хранения в течение суток при температуре 25 градусов Цельсия. Любое количество неиспользованного фактора Виллебранда или оставшегося материала необходимо утилизировать согласно действующим правилам.
При развитии кровотечений у пациентов на начальном этапе терапии рекомендуется вводить фактор VIII совместно с фактором Виллебранда.
Пациенты должны контролироваться в течение всего периода введения фактора Виллебранда для выявления ранних признаков анафилактических или аллергических реакций. Пациентов следует проинформировать о ранних признаках и симптомах реакций повышенной чувствительности, включая крапивницу, зуд, гипотонию, одышку, стеснение в груди, анафилактические реакции. Если подобные признаки и симптомы появляются, то необходимо немедленно прекратить введение фактора Виллебранда. При развитии анафилактического шока терапия должна проводиться в соответствии с действующими рекомендациями.
При применении фактора Виллебранда имеется риск развития тромбоэмболических осложнений, в особенности у больных, которые имеют с факторы риска. Поэтому необходимо контролировать пациентов из группы риска для выявления ранних симптомов и признаков тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.
После коррекции недостаточности фактора Виллебранда из-за возможного риска тромбообразования необходимо выявлять ранние признаки диссеминированного внутри сосудистого свертывания крови или тромбоза и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствие с действующими рекомендациями.
У пациентов с болезнью Виллебранда, в особенности третьего типа, могут образовываться ингибиторы (нейтрализующие антитела) к фактору Виллебранда. Наличие нейтрализующих антител к фактору Виллебранда проявляется неадекватным клиническим ответом (ожидаемая концентрация фактора Виллебранда в сыворотке крови не достигается, кровотечение трудно контролировать адекватной дозой лекарственного препарата). Если ожидаемый уровень фактора Виллебранда в сыворотке крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой лекарственного препарата, то необходимо провести лабораторные исследования для определения наличия нейтрализующих антител к фактору Виллебранда. У больных с высоким уровнем нейтрализующие антител к фактору Виллебранда использование фактора Виллебранда может быть недостаточно эффективным, поэтому необходимо рассмотреть другие терапевтические возможности. Терапию таких больных должен проводить врач, который имеет опыт лечения нарушений свертываемости крови. Наличие нейтрализующих антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому у всех больных с анафилактическими реакциями или при неэффективности терапии следует провести соответствующие биологические исследования для определения наличия нейтрализующих антител к фактору Виллебранда. В клиническом исследовании фактора Виллебранда с участием 62 пациентов, 23 из которых относились к третьему типу болезни Виллебранда, не было выявлено формирования нейтрализующих антител после введения фактора Виллебранда.
Стандартные меры для профилактики риска передачи инфекционных агентов через лекарственные средства, которые были приготовлены из крови или сыворотки крови человека, включают следующие мероприятия: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий сыворотки крови на наличие специфических маркеров микроорганизмов, которые вызываю инфекционные заболевания. Процедуры удаления и инактивации вирусов включены в процесс производства лекарственных препаратов. Однако, при использовании лекарственных препаратов, которые были изготовлены из крови или сыворотки крови человека, нельзя полностью исключить риск передачи микроорганизмов, которые вызываю инфекционные заболевания. Также это относится и к неизвестным или только выявляющимся вирусам или прочим типам микроорганизмов. Лекарственный препарат эффективно защищен от оболочечных вирусов: вирус иммунодефицита человека, гепатита B, гепатита C. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов: вирус гепатита A, парвовирус B19. Парвовирус B19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), пациентов с иммунодефицитом, гемолитической анемией. Пациентам, которые систематически получают лечение лекарственными препаратами факторов свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов A и B.
При каждом введении фактора Виллебранда необходимо регистрировать его номер серии для того, чтобы иметь возможность отслеживать взаимосвязь между пациентом и примененным лекарственным препаратом.
При применении фактора Виллебранда необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как возможно развитие головной боли, сонливости и других побочных реакций, которые могут оказать негативное влияние на выполнение указанных видов деятельности. При развитии таких побочных реакций необходимо отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата), гемофилия A (вследствие низкого содержания фактора VIII), детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения фактора Виллебранда у женщин во время беременности не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности фактора Виллебранда и его выделении с молоком животных отсутствуют. Безопасность фактора Виллебранда для женщин во время беременности и для ребенка в период лактации не установлена, поэтому не рекомендуется использовать фактор Виллебранда во время беременности и в период грудного вскармливания кроме тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери значительно выше возможного риска для плода и ребенка.

Побочные действия фактора Виллебранда

Нервная система, психика и органы чувств: беспокойство, головная боль, сонливость.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: тахикардия, гипотензия, приливы.
Дыхательная система: одышка.
Пищеварительная система: тошнота, рвота.
Иммунная система: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, тяжелые анафилактические реакции (включая отек Квинке, анафилактический шок).
Кожные покровы, подкожные ткани и слизистые оболочки: сыпь, кожный зуд, генерализованная крапивница, ощущение «ползания мурашек».
Общие расстройства и реакции в месте введения: жжение в месте введения, покалывание в месте введения, чувство стеснения дыхания, озноб, лихорадка.
Прочие: образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, в особенности у пациентов с третьим типом болезни Виллебранда.

Взаимодействие фактора Виллебранда с другими веществами

Фактор Виллебранда нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
При введении фактора Виллебранда должны использоваться только полипропиленовые средства для инъекций или/и инфузий, так как адсорбция белков сыворотки крови человека на внутренних поверхностях некоторых материалов для инъекций или/и инфузий может привести к неэффективности терапии.
Клинически значимые взаимодействия фактора Виллебранда с другими лекарственными препаратами не известны.

Передозировка

О случаях передозировки фактором Виллебранда не сообщалось. Возможно развитие тромбоэмболических осложнений при значительной передозировке фактором Виллебранда.

Торговые названия препаратов с действующим веществом фактор Виллебранда

Вилфактин

Комбинированные препараты:
Фактор свертывания крови VIII + Фактор Виллебранда: Вилате, Гемате® П.