Описание действующего вещества Цефтибутен / Ceftibutenum.

Формула: C15H14N4O6S2, химическое название: (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-4-карбоксикротонамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0.]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ антибиотики/ цефалоспорины.
Фармакологическое действие: бактерицидное, антибактериальное.

Фармакологические свойства

Цефтибутен является антибиотиком группы цефалоспоринов III поколения. Цефтибутен угнетает транспептидазу, в результате чего нарушается биосинтез мукопептида клеточной стенки бактерий. Цефтибутен действует на многие микроорганизмы, которые продуцируют бета-лактамазы и устойчивы к пенициллинам и другим цефалоспоринам. Цефтибутен активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. Цефтибутен стабилен в присутствии многих плазмидных бета-лактамаз (включая пенициллиназы, цефалоспориназы). Спектр действия цефтибутена включает Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (только чувствительные к пенициллину штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы, которые продуцируют бета-лактамазу), Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Providencia, Enterobacter aerogenes, Salmonella spp., Shigella spp., индолположительный протей и другие виды протея, включая Proteus vulgaris. Также цефтибутен проявляет активность in vitro (клиническая эффективность окончательно не установлена) в отношении многих штаммов Streptococcus spp. (группа C), Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia spp.(включая Serratia marcescens), Edwardsiella tarda, Hafnia alvei, Yersinia enterocolitica. Цефтибутен взаимодействует в основном с пенициллинсвязывающим белком 3 Escherichia coli, что ведет к образованию филаментозных форм при концентрации, которая составляет 25 — 50 % минимальной подавляющей концентрации, и лизису при концентрации, которая в два раза превышает минимальную подавляющую концентрацию. Минимальная бактерицидная концентрация цефтибутена для штаммов Escherichia coli, которые устойчивы и чувствительны к ампициллину, примерно равна минимальной подавляющей концентрации. Цефтибутен обладает слабой активностью в отношении анаэробов, включая многие виды Bacteroides spp., Campylobacter spp., Yersinia spp. Цефтибутен неактивен в отношении Yersinia spp., Campylobacter spp., Enterococcus spp., Acinetobacter spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Hafnia spp., Pseudomonas spp., Flavobacterium spp., пенициллин-резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae. Цефтибутен разрушается под действием некоторых хромосомных цефалоспориназ, которые продуцируются Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Bacteroides spp., Serratia spp. Цефтибутен не следует применять при инфекциях, которые вызваны штаммами бактерий, резистентность которых к бета-лактамам обусловлена общими механизмами (модификация пенициллинсвязывающих белков, изменения проницаемости мембраны) (например, пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae).
Цефтибутен быстро и практически полностью всасывается (90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта (пища замедляет всасывание). Биодоступность цефтибутена зависит от дозы в терапевтическом диапазоне доз (до 400 мг) и варьирует от 75 % до 94 %. Все основные фармакокинетические показатели зависят от дозы препарата. При однократном приеме 400 мг (капсула) кажущийся объем распределения цефтибутена составляет 0,21 л/кг, максимальная концентрация — 15 — 17 мкг/мл (достигается через 2 — 3 часа), площадь под кривой концентрация — время — 73,7 мкг/мл/ч, период полувыведения — 2,4 часа (от 2 до 4 часов) и не зависит от дозы или схемы применения, общий клиренс — 1,3 мл/мин/кг. Равновесные концентрации цефтибутена (при использовании каждые 12 часов) в сыворотке крови достигаются после приема пятой дозы. Цефтибутен почти не кумулирует (семидневное применение 400 мг препарата дает значение максимальной на седьмой день примерно 17,9 мкг/мл). С белками плазмы цефтибутен связывается на 62 — 65 % вне зависимости от концентрации в сыворотке крови. Цефтибутен легко проникает через гистогематические барьеры в жидкости и ткани организма. В жидкости кожного пузыря, экспериментально индуцированного у здоровых добровольцев, которые получали цефтибутен в суточной дозе 400 мг, содержание цефтибутена было сопоставимым с таковым в сыворотке крови или превышало его (сравнивали значения площади под кривыми концентрация — время). Цефтибутен определяется в жидкости среднего уха у детей с острым средним отитом, где его содержание приблизительно равно или превышает его уровень в сыворотке крови. Уровень цефтибутена в ткани легких составляют приблизительно 40 % от содержания в сыворотке крови. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости, ее клеточной взвеси, трахеальном, назальном, бронхиальном секрете содержание цефтибутена составляют соответственно приблизительно 6, 81, 20, 46, 24 % от концентраций в сыворотке крови. Данных о содержании цефтибутена в спинномозговой жидкости нет, но при использовании пероральных цефалоспоринов их уровень в спинномозговой жидкости обычно не достигает терапевтической концентрации. 10 % введенного количества цефтибутена трансформируется в трансизомер, который обладает в 8 раз меньшей противомикробной активностью при сравнении с цис-формой цефтибутена. Цефтибутен-транс не обладает микробиологической активностью in vitro и in vivo в отношении энтерококков, стафилококков, Acinetobacter spp., Listeria spp., Pseirdotnonas spp., Flavobacterium spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Hafnia spp., Bordetella. В сыворотке крови и моче преобладает цис-изомер цефтибутена. 95 % дозы цефтибутена (при этом 60 — 70 % в неизмененном виде) выделяется с мочой (56 %) или фекалиями (39 %) в течение суток. Максимальная концентрация в моче составляет 264 мкг/мл и достигается в течение первых 4 часов; через 20 — 24 часа после однократного приема цефтибутена его содержание в моче составляет 10,5 мкг/мл. У больных с нарушением функционального состояния почек период полувыведения возрастает, общий клиренс снижается пропорционально степени патологии почек. У пациентов пожилого возраста почечный клиренс ниже, средние значения максимальной концентрации, период полувыведения и значения площади под кривой концентрация — время выше, чем у молодых пациентов.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, которые вызваны чувствительными микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей у взрослых (включая обострение хронического бронхита, острый бронхит, острую пневмонию) в тех случаях, когда возможно применение препарата внутрь, то есть при внебольничных инфекциях; инфекции верхних отделов дыхательных путей (включая тонзиллит, фарингит, скарлатину, острый синусит у взрослых); острый средний отит у детей; энтерит и гастроэнтерит у детей, которые вызваны Shigella spp., Salmonella spp., Escherichia coli; инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные); инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелит, цистит, цистопиелит, уретрит).

Способ применения цефтибутена и дозы

Цефтибутен принимается внутрь, в виде капсул применение препарата возможно независимо от приема пищи, в виде суспензии препарат рекомендуется использовать за 2 часа до или через 1 час после еды.
Взрослым и детям старше 12 лет и массой тела больше 45 кг: 1 раз в сутки 400 мг (при пневмонии по 200 мг 2 раза в сутки). Детям (до 12 лет и массой тела менее 45 кг) назначают 9 мг/кг в сутки (максимально 400 мг в сутки) в виде суспензии. При терапии острого энтерита доза может быть разделена на 2 приема. Продолжительность лечения составляет 5 — 10 дней (в зависимости от тяжести заболевания), при инфекциях, которые вызваны Streptococcus pyogenes, — не меньше 10 дней.
Взрослым пациентам при почечной недостаточности необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 49 — 30 мл/мин 200 мг в сутки или 400 мг через 48 часов; 29 — 5 мл/мин — 100 мг в сутки или 400 мг через 96 часов. Пациентам, которые находятся на гемодиализе (2 — 3 процедуры в неделю), назначают 400 мг или 9 мг/кг в конце каждого диализа.
Длительная терапия антибиотиками широкого спектра действия может привести к развитию резистентности микроорганизмов к лекарственному средству.
При развитии анафилактической реакции или судорог необходимо отменить препарат и начать соответствующую неотложную терапию.
Рекомендуется проявлять особую осторожность при использовании цефтибутена у больных с аллергическими реакциями любого рода (например, бронхиальная астма, сенная лихорадка), так как у этих больных повышен риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности.
Около у 10 % больных с аллергией на пенициллин наблюдается перекрестная реакция на цефалоспорины. У больных, которые получали совместно цефалоспорины и пенициллины, были зарегистрированы реакции повышенной чувствительности; известны случаи перекрестной повышенной чувствительности с развитием анафилаксии. При развитии анафилактических реакций показано неотложное лечение (например, эпинефрин, внутривенное введение жидкости, глюкокортикостероиды, антигистаминные средства, обеспечение проходимости дыхательных путей, введение кислорода, динамическое наблюдение).
При терапии антибиотиками широкого спектра действия, включая цефтибутен, нарушение микрофлоры кишечника может привести к развитию диареи, в том числе псевдомембранозный колит, который связан с выработкой токсина Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены терапии и использования ионообменных смол (колестипол, колестирамин), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, белка, электролитов, назначение бацитрацина, метронидазола или ванкомицина. Нельзя использовать лекарственные препараты, которые нарушают перистальтику кишечника. Диарея может развиться во время или после терапии антибиотиками. Выраженность диареи, которая сопровождается или не сопровождается дегидратацией, может варьировать от умеренной до тяжелой (в том числе угрожающей жизни). Этот диагноз необходимо учитывать всегда, когда стойкая диарея развивается на фоне применения любого антибиотика широкого спектра действия.
Не выявлено действия цефтибутена на результаты лабораторных или химических показателей. При использовании других цефалоспоринов иногда регистрировали ложноположительную прямую пробу Кумбса. Но результаты исследований с применением эритроцитов здоровых людей не подтвердили способность цефтибутена вызывать положительную пробу Кумбса in vitro даже при концентрациях до 40 мкг/мл.
Цефалоспорины, в том числе цефтибутен, иногда могут уменьшать протромбиновую активность, что ведет к увеличению протромбинового времени, в особенности у больных, которые ранее стабилизированы на лечении пероральными антикоагулянтами. У больных, которые относятся к группе риска, необходимо контролировать протромбиновое время и международное нормализованное отношение. В случае необходимости рекомендуется введение витамина К.
Во время лечения цефтибутеном необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, работа с механизмами). При появлении головокружения, судорог и прочих нарушений со стороны нервной системы следует отказаться от выполнения указанных видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим цефалоспоринам), возраст до 6 месяцев (безопасность и эффективность не установлены).

Ограничения к применению

Известная или предполагаемая аллергия к пенициллинам, осложненные желудочно-кишечными заболевания (в том числе в анамнезе), хронический колит (в том числе в анамнезе), аллергические реакции (в том числе в анамнезе), средняя тяжелая почечная недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований использования цефтибутена у женщин во время беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили повреждающего действия цефтибутена на эмбриональное или постнатальное развитие, на течение беременности или родов. Цефтибутен не определялся в грудном молоке у кормящих женщин. Применение цефтибутена при беременности и кормлении грудью возможно с осторожностью при назначении врачом, если ожидаемый эффект лечения для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Побочные действия цефтибутена

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз (в том числе ротовой полости), вагинит, суперинфекция, колит, вызванный Clostridium difficile.
Нервная система и органы чувств: парестезии, головная боль, сонливость, гиперкинезы, раздражительность, ажитация, гиперкинезия, афазия, бессонница, психотические расстройства, судороги, судорожный синдром, извращение вкуса, вертиго, звон в ушах.
Дыхательная система: одышка, заложенность носа.
Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, кровоточивость, апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитемия, нарушение свертываемости крови, гемолитическая анемия, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина, внутреннее кровотечение, положительная реакция Кумбса, удлинение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения.
Пищеварительная система: тошнота, снижение аппетита, анорексия, рвота, персистирующая диарея, гастрит, диспепсия, недержание кала, отрыжка, гастрит, метеоризм, запор, диарея, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, кандидоз, мелена, холестаз, дисбактериоз, псевдомембранозный колит, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, гепатобилиарное нарушение, желтуха.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, дизурия, гематурия, глюкозурия, кетонурия, токсическая нефропатия, вагинит.
Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница, аллергии, лихорадка, сывороточная болезнь, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, реакция повышенной светочувствительности, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: пеленочный дерматит у детей, гиперкреатининемия, ложноположительная реакция на глюкозу, усталость, лихорадка, повышение активности щелочной фосфатазы и концентрации мочевины.

Взаимодействие цефтибутена с другими веществами

При совместном использовании полимиксин В блокирует выведение, увеличивает концентрацию в плазме, удлиняет период полувыведения цефтибутена и усиливает нефротоксичность. Цефтибутен повышает риск развития нефротоксичности полимиксина В.
При совместном использовании этакриновая кислота блокирует выведение, увеличивает концентрацию в плазме, удлиняет период полувыведения цефтибутена и усиливает нефротоксичность. Цефтибутен повышает риск развития нефротоксичности этакриновой кислоты.
Диуретики, аминогликозиды блокируют секрецию цефалоспоринов (включая цефтибутен), увеличивают их концентрацию в плазме, удлиняют период полувыведения, усиливают нефротоксичность.
Нестероидные противовоспалительные препараты замедляют выведение цефалоспоринов (включая цефтибутен), повышая риск развития кровотечения.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов снижают биодоступность цефтибутена из-за изменения кислотности в желудке.
При совместном использовании цефтибутен повышает эффект непрямых антикоагулянтов за счет снижения протромбинового индекса и подавления кишечной микрофлоры.
При совместном использовании цефтибутена с бактерицидными антибиотиками проявляется синергизм.
При совместном использовании цефтибутена с бактериостатическими (хлорамфеникол, макролиды, тетрациклины) проявляется антагонизм.
Цефтибутен усиливает нефротоксичность аминогликозидов.
Не выявлено признаков значимого взаимодействия цефтибутена с теофиллином при однократном внутривенном введении; воздействие цефтибутена на концентрацию в сыворотке крови или фармакокинетику теофиллина при применении внутрь неизвестно; совместное использование возможно.
Не выявлено признаков значимого взаимодействия цефтибутена с ранитидином; допустимо совместное использование.
Не выявлено признаков значимого взаимодействия при совместном использовании цефтибутена и антацидов, которые содержат алюминия и магния гидроксиды.
Сведений о взаимодействии с другими средствами до настоящего времени не получено.

Передозировка

Симптомы. При случайной передозировке цефтибутеном признаки токсичности отмечены не были. При передозировке цефтибутеном возможно развитие возбуждения, судорог. У здоровых взрослых добровольцев, которые получали цефтибутен однократно в дозе до 2 г, серьезных нежелательных реакций не было, все лабораторные и клинические показатели оставались в пределах нормы.
Лечение: промывание желудка, проведение гемодиализа. Эффективность перитонеального диализа не установлена. Антидота цефтибутена не существует.

Торговые названия препаратов с действующим веществом цефтибутен