ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения БЕРЕТА

Регистрационный номер
ЛП 001953-251116

Торговое название препарата
Берета

Международное непатентованное название
рабепразол

Лекарственная форма
таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Состав
Наименование Одна таблетка 10 мг Одна таблетка 20 мг
Активное вещество
Рабепразол натрия 10,0 мг 20,0 мг
Вспомогательные вещества: для получения таблетки-ядра массой 100,0 мг 200,0 мг
Маннитол (Mannogem EZ Spray Dried) 28,0 мг 56,0 мг
Гипролоза низкозамещенная (L-HPC) 13,0 мг 26,0 мг
Гипролоза (Клуцел) 4,0 мг 8,0 мг
Магния оксид (Marinco OH) 44,0 мг 88,0 мг
Магния стеарат 1,0 мг 2,0 мг
Вспомогательные вещества для внутренней оболочки (подслой)
Этилцеллюлоза 1,0 мг 2,0 мг
Магния оксид (Marinco OH) 1,0 мг 2,0 мг
Вспомогательные вещества: для получения таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, массой 118,0 мг 236,0 мг
Акрил-из розовый [Сополимер метакриловой кислоты Тальк Титана диоксид Натрия гидрокарбонат Натрия лаурилсульфат Алюминиевый лак на основе красителя азорубин Алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого] 14,72 мг --
Акрил-из желтый [Сополимер метакриловой кислоты Тальк Титана диоксид Кремния диоксид коллоидный Натрия гидрокарбонат Натрия лаурилсульфат Краситель железа оксид желтый] -- 29,44 мг
Триэтилцитрат 1,28 мг 2,56 мг

Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, темно-розового цвета (дозировка 10 мг) или желтого с сероватым оттенком цвета (дозировка 20 мг). На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Средство, понижающее секрецию желез желудка — протонного насоса ингибитор.

Код АТХ
A02BC04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования H+/K+-АТФазы, на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. H+/K+-АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.
Антисекреторное действие
После перорального прима 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69 % и 82 % соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с H+/K+-АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.
Влияние на уровень гастрина в плазме
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.
Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.
Другие эффекты
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.
Фармакокинетика
Абсорбция
Рабепразол абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (Cmax) и значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни Cmax, ни степень абсорбции не изменяются.
Распределение
У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.
Метаболизм и выведение
У здоровых людей
После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14C-меченного рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90 % рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (M5) и карболовой кислоты (M6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом.
Суммарное выведение составляет 99,8 %. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (M3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.
Терминальная стадия почечной недостаточности
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина Хронический компенсированный цирроз
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60 % по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако, признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.
CYP2C19 полиморфизм
У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как Cmax увеличивается на 40 %.

Показания к применению

— Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
— Язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;
— Эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагит;
— Поддерживающая терапия ГЭРБ;
— Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ);
— Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологический гиперсекрецией.
В составе комбинированной терапии:
Эрадикация H. pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки или хроническим гастритом;
Лечение и профилактика рецидива язвенной болезни, связанной с Helicobacter pylori.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рабепразолу или компонентам препарата, беременность, период лактации, детский возраст до 12 лет.
С осторожностью: тяжелая почечная, тяжелая печеночная недостаточность.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь целиком, не разжевывая и не измельчая.
При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 10 мг или по 20 мг 1 раз в день. Курс — 6 недель, в некоторых случаях длительность терапии может быть увеличена еще на 6 недель.
При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь 10 мг 1 раз или 20 мг 1 раз в день. Длительность лечения — 2-4 недели. Длительность лечения может быть продолжена еще на 4 недели.
При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь 10 мг или 20 мг 1раз в день в течение 4-8 недель; в случае необходимости лечение может быть продолжено еще на 8 недель.
Для поддерживающей терапии при ГЭРБ препарат применяется в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в день в зависимости от ответа на лечение. Длительность лечения зависит от состояния пациента.
При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни НЭРБ без эзофагита препарат применяют в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в день в течение 4 недель; если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента; после купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат в дозе 10 мг 1 раз в день по требованию.
Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза составляет 60 мг в день, затем дозу повышают и применяют препарат в дозе до 100 мг в день при однократном приеме или по 60 мг 2 раза в сутки. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости, иногда до 1 года;
Для эрадикации H. pylori принимают 20 мг 2 раза в день, с применением соответствующих комбинаций антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется.
При легкой и умеренной степени печеночной недостаточности концентрация рабепразола в крови выше, чем у здоровых добровольцев. При применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо соблюдать осторожность.
Дети
Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз в день продолжительностью до 8 дней.

Меры предосторожности

По показаниям, требующим приема препарата один раз в день, препарат Берета следует принимать утром до еды. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола, но рекомендуемое время приема таблеток способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения.
Для эрадикации Н. pylori при применении рабепразола в комбинации с двумя подходящими антибиотиками, препарат следует принимать 2 раза в день. У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к антибиотикам, возможны аллергические реакции, от сравнительно легких антибиотик-ассоциированных диарей до псевдомембранозного колита.
Перед началом терапии препаратом необходимо исключить наличие злокачественного новообразования желудка, так как прием препарата может маскировать симптомы и отсрочить постановку правильного диагноза.
У некоторых пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки хороший эффект дает прием одной таблетки препарата Берета 10 мг один раз в сутки.
У большинства пациентов язвы двенадцатиперстной кишки заживают в течение четырех недель, но некоторым пациентам для заживления язв может понадобиться дополнительный 4-недельный курс лечения препаратом Берета.
У большинства пациентов с язвенной болезнью желудка заживление происходит в течение шести недель, но некоторым пациентам для заживления язв может понадобиться дополнительный 6-недельный курс лечения препаратом Берета.
Рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациентам с нарушениями функции почек или печени средней степени тяжести корректировки дозы препарата не требуется.
Препарат не рекомендуется применять детям до 12 лет, поскольку в настоящее время нет опыта его применения у пациентов этой возрастной группы.
Гипомагниемия
При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.
Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом рабепразола другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы H2 рецепторов или ингибиторы протонной помпы.
Clostridium difficile
Терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.

Передозировка

Сообщалось о приеме рабепразола в дозе 60 мг 2 раза в день или 160 мг однократно, при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства.
Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфического антидота нет. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому плохо удаляется при диализе.

Побочное действие

Рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты слабо выражены и носят преходящий характер.
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):
очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1 /100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, диарея, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм; редко — гепатит, желтуха, у пациентов с циррозом печени — печеночная энцефалопатия.
Со стороны иммунной системы: редко — острые системные аллергические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания: редко — гипомагниемия.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение.
Со стороны лабораторных показателей: редко — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лейкоцитоз, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия, артралгия.
Со стороны кожных покровов: редко — крапивница, буллезные высыпания; очень редко — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек: очень редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — гинекомастия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонной помпы, метаболизируется с участием системы цитохрома P450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируется системой цитохрома P450 — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).
Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК — рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Cmax для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmax для рабепразола увеличились на 11 % и 34 %, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42 % и 46 %, соответственно, для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.
Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока
Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30 %, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22 %.
Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.
Атазанавир
При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или с атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонной помпы, включая рабепразол.
Антацидные средства
В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.
Прием пищи
В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако Cmax и AUC не изменяются.
Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода. Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат нельзя применять кормящим женщинам.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Особенность фармакодинамики рабепразола и профиль побочных эффектов делают маловероятным его влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости, головокружения следует избегать этих видов деятельности.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг, 20 мг.
По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной 3-х слойной, состоящей из композиции поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 14, 20 или 28 таблеток во флакон полимерный из полиэтилена высокого давления с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия, со вставкой из силикагеля.
Каждый флакон или 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, или 2 контурные ячейковые упаковки по 7 или 10 таблеток, или 4 контурные ячейковые упаковки по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения
При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Условие отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель: АО «ВЕРОФАРМ»
Юридический адрес: Россия, 107023, г. Москва, Барабанный пер., д. 3.
Адрес производства и принятия претензий:
Россия, 308013, г. Белгород, ул. Рабочая, д. 14.
Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71.