Описание действующего вещества Ивабрадин/ Ivabradinum.

Формула: C27H36N2O5, химическое название: (S)-3-(3-(((3,4-Диметоксибицикло(4.2.0)окта-1,3,5-триен-7-ил)метил)метиламино)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8- диметокси-2H-3-бензазепин-2-он.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ другие сердечно-сосудистые средства.
Фармакологическое действие: антиангинальное.

Фармакологические свойства

Ивабрадин специфически и избирательно ингибирует каналы входящего тока (If-каналы) синусного узла, которые контролируют в синусовом узле спонтанную диастолическую деполяризацию и регулируют частоту сердечных сокращений. Ивабрадин дозозависимо понижает частоту сердечных сокращений, это снижает вероятность развития тяжелой брадикардии (частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту). Ивабрадин влияет на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым, внутрипредсердным и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на процессы реполяризации желудочков и сократительную способность миокарда. При использовании рекомендуемых доз препарата урежение частоты сердечных сокращений составляет примерно 10 ударов в минуту при физической нагрузке и в покое, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде и снижается работа сердца. Ивабрадин может действовать на Ih-каналы сетчатки глаза, которые схожи с If-каналами сердца. Ih-каналы принимают участие в развитии временного изменения системы зрительного восприятия вследствие изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное угнетение Ih-каналов ивабрадином ведет к развитию фотопсии (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например, когда происходит быстрая смена освещенности. Развитие синдрома отмены и толерантности не отмечено. Противоишемический и антиангинальный эффекты связаны с дозозависимым снижением частоты сердечных сокращений, со значительным уменьшением рабочего произведения (частоты сердечных сокращений × систолическое артериальное давление) при физической нагрузке и в покое. Ивабрадин почти не действует на общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление. Не оказывает влияния на липидный и углеводный обмен. Устойчивое урежение частоты сердечных сокращений было отмечено у людей, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года.
Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет примерно 40%, это связано эффектом первого прохождения через печень. Прием пищи увеличивает время всасывания примерно на 1 час и концентрацию в сыворотке крови с 20 до 30%. Максимальная концентрация достигается через 1,5 часа при приеме внутрь натощак и составляет при продолжительном использовании 5 мг 2 раза в сутки 22 нг/мл. С белками связывается на 70%. Объем распределения равен 100 л. Равновесная концентрация составляет 10 нг/мл. Ивабрадин метаболизируется в кишечнике и печени путем окисления с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным метаболитом является N-дезметилированное производное (он является активным и составляет 40% дозы исходного препарата). Активный метаболит также метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4. Почечный клиренс составляет 70 мл/мин, общий — 400 мл/мин. Период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (площадь под кривой концентрация - время равна 70 – 75%) и эффективный период полувыведения равен 11 часов. Выводится ивабрадин в виде метаболитов и в незначительных количествах в неизмененном виде с одинаковой скоростью кишечником и почками (примерно 4%). В диапазоне доз 0,5 – 24 мг фармакокинетика ивабрадина является линейной. Действие хронической почечной недостаточности (при клиренсе креатинина 15 – 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным. У больных с легкой степенью нарушения функционального состояния печени недостаточности (5 – 7 баллов по классификации Чайлд-Пью) площадь под кривой концентрация - время ивабрадина и его активного метаболита повышается на 20%. У пациентов с умеренной недостаточностью функции печени (7 – 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) данных по применению недостаточно. У больных с тяжелым нарушением работы печени (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) клинические данные по применению ивабрадина отсутствуют.

Показания

Стабильная стенокардия у больных с нормальным синусовым ритмом при противопоказаниях к использованию или непереносимости бета-адреноблокаторов; стабильная стенокардия (при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора принимают вместе с бета-адреноблокаторами); хроническая сердечная недостаточность (у больных с хронической сердечной недостаточностью с частотой сердечных сокращений не менее 70 ударов в минуту и с синусовым ритмом для снижения частоты развития осложнений со стороны системы кровообращения, госпитализаций в связи с усилением хронической сердечной недостаточности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний).

Способ применения ивабрадина и дозы

Ивабрадин принимается внутрь, во время еды, 2 раза в день (утром, вечером). Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (2 раза в день по 5 мг). Через 3 – 4 недели в зависимости от терапевтического эффекта суточную дозу можно увеличить до 15 мг (2 раза в сутки по 7,5 мг). Если на фоне лечения частота сердечных сокращений снижается и становится менее 50 ударов в минуту или развиваются симптомы, которые связаны с брадикардией (усталость, головокружение, снижение артериального давления), необходимо применять более низкую дозу ивабрадина. Если при уменьшении дозы частота сердечных сокращений не нормализуется и остается менее 50 ударов в минуту, ивабрадин отменяют. У пациентов пожилого возраста терапию необходимо начинать с дозы 2,5 мг (0,5 таблетки по 5 мг) 2 раза в день, в дальнейшем, в зависимости от состояния больного, возможно увеличение суточной дозы.
Ивабрадин не эффективен для профилактики или терапии сердечных аритмий. На фоне тахиаритмии (включая наджелудочковую или желудочковую тахикардию) эффективность ивабрадина снижается. Пациентам с мерцательной аритмией или прочими типами аритмий, которые связаны с нарушением функционального состояния синусного узла, ивабрадин не рекомендуется. Во время терапии рекомендован регулярный контроль для выявления постоянной или пароксизмальной формы мерцательной аритмии. При выраженном сердцебиении, осложненной стенокардии, аритмии в текущий контроль необходимо включить электрокардиографию. До назначения ивабрадина больного необходимо обследовать на наличие хронической сердечной недостаточности.
В настоящее время нет информации о токсическом влиянии ивабрадина на сетчатку глаза, включая и при продолжительном использовании. При развитии нарушений зрения, не описанных в инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Доказательства риска развития брадикардии при приеме ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии отсутствуют. Однако, из-за отсутствия достаточного количества информации необходимо при возможности отложить кардиоверсию постоянным током, а прием ивабрадина стоит отменить за сутки до ее проведения.
При врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, которые замедляют интервал QT, назначать ивабрадин не стоит. При невозможности избежать лечения ивабрадином необходим тщательный контроль работы сердца.
Во время терапии должны быть сведены до минимума прием препаратов зверобоя продырявленного и употребление грейпфрутового сока.
Так как возможно развитие фотопсии, то необходимо проявлять осторожность при управлении транспортом и занятии видами деятельности, где необходимы повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, острый инфаркт миокарда, частота сердечных сокращений в покое меньше 60 ударов в минуту (до начала приема препарата), кардиогенный шок, сильная артериальная гипотензия (диастолическое артериальное давление меньше 50 мм рт. ст., систолическое артериальное давление меньше 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, совместное использование сильных ингибиторов CYP3А4 (включая итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, джозамицин, эритромицин, телитромицин, ритонавир, нелфинавир, нефазодон), острое нарушение мозгового кровообращения, атриовентрикулярная блокада II – III степени, глюкозо-галактозная недостаточность, дефицит лактазы, непереносимость галактозы (для лекарственных форм, которые содержат лактозу), тяжелое нарушение функционального состояния печени (больше 9 баллов по классификации Чайлд-Пью), синоатриальная блокада, наличие искусственного водителя ритма, хроническая сердечная недостаточность III – IV стадии по классификации NYHA (отсутствует необходимый клинический опыт), нестабильная стенокардия, период лактации, беременность, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Ограничения к применению

Хроническая сердечная недостаточность II стадии (по классификации NYHA), совместное использование с калийнесберегающими диуретиками, асимптоматическая дисфункция левого желудочка, пигментная дегенерация сетчатки, атриовентрикулярная блокада II степени, совместное использование умеренных индукторов и ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока, умеренно выраженная печеночная недостаточность, мягкая и умеренная степень артериальной гипотензии, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин), врожденное удлинение интервала QT, совместное использование препаратов, которые удлиняют интервал QT; недавно перенесенный инсульт, совместное использование с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые урежают частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование ивабрадина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Данные по использованию ивабрадина при беременности у человека отсутствуют. В исследованиях на животных были показаны тератогенные и эмбриотоксические эффекты. Ивабрадин проникает в грудное молоко.

Побочные действия ивабрадина

Очень часто (более 1/10): слабая или умеренная фотопсия, которая развивалась в основном в первые 2 месяца терапии с дальнейшим повторением; фотопсия прекращалась как после завершения лечения, так, в большинстве случаев, и во время лечения; у 1% больных фотопсия явилась причиной отмены терапии или изменения обычного распорядка дня.
Часто (более 1/100 и менее 1/10): брадикардия (особенно в первые 2 – 3 месяца лечения, включая тяжелую с частотой сердечных сокращений 40 ударов в минуту и менее), нечеткость зрения, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада I степени, головокружение, головная боль (особенно в первый месяц лечения), кратковременное повышение артериального давления.
Иногда (более 1/1000 и менее 1/100): наджелудочковая экстрасистолия, вертиго, сердцебиение, тошнота, диарея, запор, одышка, гиперурикемия, мышечные судороги, гиперкреатининемия, эозинофилия.
Связь с приемом ивабрадина не установлена: нестабильная стенокардия, синусовая аритмия, ухудшение течения стенокардии, ишемия миокарда, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия, инфаркт миокарда.

Взаимодействие ивабрадина с другими веществами

При одновременном использовании ивабрадина с препаратами, которые урежают частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем), наблюдалось увеличение содержания ивабрадина в 2 – 3 раза, при этом дополнительное урежение частоты сердечных сокращений составляло 5 ударов в минуту. Одновременное использование ивабрадина с препаратами, которые удлиняют интервал QT (включая дизопирамид, хинидин, бепридил, ибутилид, соталол, амиодарон, зипрасидон, пимозид, сертиндол, галофантрин, мефлохин, цизаприд, пентамидин, эритромицин внутривенно) может усилить урежение частоты сердечных сокращений, поэтому совместное применение не рекомендуется (если необходимо такое назначение, то следует тщательно контролировать работу сердца). Ивабрадин не оказывает значимого действия на концентрацию в сыворотке крови и метаболизм других средств, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Индукторы CYP3A4 (барбитураты, фенитоин, рифампицин, растительные препараты, которые содержат зверобой продырявленный) снижают содержание и активность ивабрадина (необходимо использовать более высокие дозы ивабрадина). Ингибиторы CYP3A4 увеличивают риск развития выраженной брадикардии, а индукторы CYP3A4 уменьшают концентрации ивабрадина в плазме. Противопоказанные комбинации: мощные ингибиторы цитохрома P450, включая антибиотики из группы макролидов (эритромицин пероральный, кларитромицин, телитромицин, джозамицин), противогрибковые препараты группы азолов (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир, нелфинавир) и нефазодон. Джозамицин (1 г 2 раза в сутки) или кетоконазол (200 мг в сутки) увеличивают среднее содержание ивабрадина в сыворотке крови в 7 – 8 раз. С дозы 2,5 мг 2 раза в день должно начинаться использование ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая флуконазол). При частоте сердечных сокращений менее 60 уд в минуту необходимо тщательно ее контролировать. Грейпфрутовый сок увеличивает содержание ивабрадина в крови в 2 раза. На фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина не оказывают клинически значимого действия следующие группы препаратов: ингибиторы протонного насоса (лансопразол, омепразол), ингибиторы гидрокси-метилглутарил коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) (симвастатин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) (силденафила цитрат), блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина (лацидипин, амлодипин), варфарин, дигоксин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого действия на фармакодинамику и фармакокинетику амлодипина, симвастатина, лацидипина, варфарина, дигоксина, ацетилсалициловой кислоты. Ивабрадин может назначаться вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, нитратами короткого и пролонгированного действия, фибратами, пероральными гипогликемическими средствами, ингибиторами протонного насоса, ацетилсалициловой кислотой и прочими антиагрегантами.

Передозировка

При передозировке ивабрадином развивается выраженная брадикардия. Необходимо: симптоматическое лечение в специализированных отделениях: внутривенное введение бета-адреностимуляторов (изопреналин), в случае необходимости временная установка искусственного водителя ритма.

Торговые названия препаратов с действующим веществом ивабрадин