Описание действующего вещества Ламотриджин/ Lamotriginum.

Формула: C9H7Cl2N5, химическое название: 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства.
Фармакологическое действие: противоэпилептическое.

Фармакологические свойства

Ламотриджин стабилизирует мембраны нейронов за счет действия на потенциал-зависимые пресинаптические натриевые каналы, блокирует патологическое выделение глутаминовой кислоты (играет главную роль в развитии припадков эпилепсии), ингибирует деполяризацию, которая вызвана глутаматом. Ламотриджин достаточно полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пресистемному метаболизму первого прохождения практически не подвергается. При приеме внутрь максимальная концентрация достигается через 2,5 часа. Пища тормозит всасывание препарата, но на его эффективность не влияет.
При приеме однократной дозы до 450мг фармакокинетика имеет линейный характер. С белками плазмы крови ламотриджин связывается на 55%. Объем распределения ламотриджина составляет 0,9 – 1,3 л/кг. Плазменный клиренс равен 0,2 – 1,2 мл/мин/кг массы тела. Ламотриджин в печени метаболизируется путем глюкуронирования с участием фермента уридиндифосфатглюкуронилтранферазы. В зависимости от дозы ламотриджин повышает свой собственный метаболизм. Период полувыведения у здоровых взрослых добровольцев составлял 24 – 35 часов. У детей период полувыведения меньше. На время периода полувыведения ламотриджина значимо действую совместно принимаемые препараты. Средний период полувыведения повышается до 70 часов при совместном использовании с вальпроатами и снижается до 14 часов при совместном использовании с препаратами-индукторами глюкуронирования (карбамазепин, фенитоин). Ламотриджин выводится в основном в виде глюкуронидов почками (в неизмененном виде выводится менее 10%); через кишечник выводится примерно 2%. При значительном снижении функции почек может потребоваться снижение дозы ламотриджина. Дозы ламотриджина должны быть снижены у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Генерализованные и парциальные припадки, в том числе припадки при синдроме Леннокса-Гасто, тонико-клонические судороги у пациентов старше 12 лет — монотерапия или дополнительное лечение эпилепсии; монотерапия типичных абсансов; генерализованные и парциальные припадки, в том числе припадки при синдроме Леннокса-Гасто, тонико-клонические судороги у пациентов 2 — 12 лет — дополнительное лечение эпилепсии (при достижении контроля эпилепсии на фоне комбинированного лечения сопутствующие противоэпилептические средства можно отменить и принимать ламотриджин в качестве монотерапии); профилактика нарушений настроения (мания, депрессия, смешанные эпизоды, гипомания) у пациентов старше 18 лет с биполярным расстройством.

Способ применения ламотриджина и дозы

Ламотриджин принимается внутрь. Дозу, частоту, продолжительность приема устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, возраста, сопутствующего лечения, функционального состояния почек и печени; пациентам старше 12 лет — 25 – 200 мг в сутки в 2 приема (до 700 мг в сутки ); детям 2 – 12 лет — 2 – 15 мг/кг в сутки в 2 приема (максимально — 400 мг в сутки).
В первые 2 месяца терапии возможно появление кожных реакций. Обычно кожные высыпания спонтанно исчезают, бывают легкой степени выраженности, но возможны и тяжелые формы, которые требуют госпитализации и отмены лечения ламотриджином, например, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. Ускорение предписанных темпов повышения дозы ламотриджина, высокие начальные дозы препарата, совместный прием вальпроата способствуют появлению кожной сыпи. Чтобы избежать появления кожной сыпи, необходимо строго соблюдать установленные дозы и темпы их увеличения. Риск развития тяжелых кожных высыпаний у детей выше. По имеющейся информации, частота высыпаний на коже, которая обуславливает необходимость госпитализации детей с эпилепсией, составляет 1:300 – 1:100. Ранние проявления аллергической сыпи можно спутать с инфекционной сыпью, поэтому при возникновении сыпи и высокой температуры в первые 2 месяца терапии необходимо предположить о развитии лекарственной реакции. При выявлении сыпи пациента, вне зависимости от возраста, необходимо немедленно тщательно обследовать. Прием препарата немедленно отменяют, кроме тех случаев, когда очевидно, что сыпи не связана с приемом ламотриджина. Прием ламотриджина возобновлять не рекомендуется в случаях, когда его прошлое назначение было отменено из-за развития кожной сыпи, если только предполагаемый лечебный эффект от использования препарата не превышает риск побочных реакций.
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы ламотриджина необходимо снизить примерно на 50% у больных с умеренной печеночной недостаточности и на 75% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. В зависимости от клинического эффекта необходимо корректировать поддерживающую дозу и увеличение дозы.
При переводе на лечение ламотриджином, отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов или назначении на фоне приема ламотриджина других противоэпилептических препаратов или лекарственных средств необходимо знать, что это может оказывать действие на фармакокинетические параметры ламотриджина.
При эпилепсии резкая отмена приема ламотриджина провоцирует эпилептические приступы, вплоть до эпилептического статуса. Поэтому, кроме особых случаев (кожная сыпь), которые требуют немедленной отмены терапии, прекращать лечение необходимо постепенно, с плавным снижением дозы (в течение 2 недель).
Имеется информация о том, что тяжелые судорожные приступы, в том числе эпилептический статус, могут стать причиной развития рабдомиолиза, нарушений функций многих органов, диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, иногда с летальным исходом. Такие случаи наблюдались и при терапии больных ламотриджином.
При терапии пациентов с почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, необходимо знать, что при четырехчасовом гемодиализе из организма выводится в среднем 20% ламотриджина.
Во время приема ламотриджина возможно развитие асептического менингита, который в большинстве случаев является обратимым при отмене препарата и в ряде случаев возобновляется при повторном назначении. Повторное назначение ламотриджина может привести к быстрому возвращению симптомов, которые могут быть более тяжелыми, чем раньше. Пациентам, у которых отмена приема ламотриджина была связана с асептическим менингитом, повторно препарата не назначают.
Суицидальное поведение и суицидальные мысли отмечались у пациентов, которые принимали противоэпилептические препараты (доступная информация не исключает возможности повышения риска суицида при использовании ламотриджина) по нескольким показаниям, включая биполярное расстройство и эпилепсию. Таким образом, больные должны тщательно контролироваться на предмет возникновения суицидального поведения и мыслей. Пациенты и лица, которые осуществляют уход за больными, должны быть проинформированы о необходимости врачебной консультации при развитии таких симптомов.
Необходимо соблюдать осторожность во время приема ламотриджина водителям транспортных средств и людям, чья деятельность связана с повышенной концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, грудное вскармливание, беременность, возраст до 2 лет.

Ограничения к применению

Почечная или/и печеночная недостаточность, у детей в качестве препарата выбора при монотерапии эпилепсии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием ламотриджина во время беременности противопоказан, кроме тех случаев, когда предполагаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Вероятно развитие мальформаций плода при приеме во время беременности ввиду ингибирующего действия ламотриджина на редуктазу дигидрофолата, но имеющиеся данные недостаточны для оценки степени безвредности препарата для беременных. Ламотриджин выделяется с грудным молоком, содержание препарата в грудном молоке может достигать 40–60% от содержания препарата в сыворотке крови матери. Поэтому концентрация препарата в плазме крови младенцев, чьи матери принимали препарат во время кормления грудью, может достигнуть терапевтического уровня. Необходимо соотносить ожидаемую пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития побочных реакций у ребенка.

Побочные действия ламотриджина

Нервная система и органы чувств: повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, раздражительность, тремор, агрессивность, тревожность, диплопия, спутанность сознания, нечеткость зрительного восприятия, нарушение равновесия, конъюнктивит, тики, галлюцинации, атаксия, нистагм, асептический менингит, ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, хореоатетоз, экстрапирамидные расстройства, повышение частоты судорожных припадков.
Органы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, анемия, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия.
Система пищеварения: тошнота, рвота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность.
Аллергические реакции: кожные высыпания, чаще макулопапулезные (обычно в первые 2 месяца лечения), которые проходят после отмены ламотриджина; реакции гиперчувствительности (лимфаденопатия, лихорадка, отек лица, нарушение функций печени, гематологические нарушения, включая анемию, редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганная недостаточность); токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: волчаночноподобный синдром, утомляемость, артралгия, боль, боль в спине.

Взаимодействие ламотриджина с другими веществами

Вальпроаты (включая вальпроевую кислоту) конкурентно блокируют печеночные ферменты и подавляют глюкуронизацию ламотриджина, что приводит к снижению скорости метаболизма и увеличению среднего периода полувыведения до 70 часов ламотриджина. Противоэпилептические препараты, которые являются индукторами метаболизирующих печеночных ферментов (включая карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал и другие), парацетамол ускоряют глюкуронизацию и метаболизм ламотриджина; при совместном использовании средний период полувыведения ламотриджина понижается примерно в 2 раза (до 14 часов). Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны центральной нервной системы, включавших атаксию, головокружение, диплопию, тошноту, нечеткость зрения у пациентов, которые начали принимать карбамазепин на фоне лечения ламотриджином (данные проявления обычно проходили при снижении дозы карбамазепина). Такой же эффект наблюдался при назначении здоровым добровольцам ламотриджина и окскарбазепина, результат уменьшения доз не изучался. Ламотриджин другие противоэпилептические препараты не вытесняет из их связи с плазменными белками. Комбинированные пероральные контрацептивы, которые содержат 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, вызывают примерно двукратное увеличение клиренса ламотриджина (при приеме его внутрь), что ведет к снижению максимальной концентрации и площади под кривой концентрация - время ламотриджина приблизительно на 39 и 52% соответственно. В течение 7 дней, свободных от приема комбинированных пероральных контрацептивов, наблюдается увеличение сывороточной концентрации ламотриджина, при этом содержание ламотриджина, которое измерено в конце этих 7 дней перед введением следующей дозы, примерно в 2 раза больше, чем в период активного лечения. Рифампицин увеличивает клиренс ламотриджина и уменьшает его период полувыведения за счет стимуляции ферментов печени, которые участвуют в глюкуронизации. Пациенты, которые получают рифампицин в качестве сопутствующего лечения, должны иметь режим назначения ламотриджина, которые рекомендован при одновременном использовании ламотриджина и препаратов, стимулирующих глюкуронизацию.

Передозировка

При передозировке ламотриджином развиваются атаксия, головокружение, нистагм, сонливость, рвота, головная боль, коматозное состояние, расширение интервала QRS на электрокардиограмме, возможен летальный исход. Необходимо: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация (обязательно), поддерживающее и симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом ламотриджин