Описание действующего вещества Флуконазол/ Fluconazole.

Формула: C13H12F2N6O, химическое название: альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ противогрибковые средства.
Фармакологическое действие: противогрибковое.

Фармакологические свойства

Флуконазол блокирует ряд ферментов (цитохром P450-зависимых) и избирательно ингибирует продукцию в клеточных мембранах грибов стеролов. Флуконазол эффективен при инфекциях, которые вызваны грибками рода Cryptococcus neoformans, Candida spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., а также при инфекциях, которые вызваны возбудителями Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis и Histoplasma capsulatum.

Параметры фармакокинетики флуконазола сходны при приеме внутрь и при введении внутривенно. При приеме внутрь флуконазол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность равна 90%, прием пищи на всасывание не влияет. С белками плазмы связывается на 12%. AUC и максимальная концентрация пропорциональны дозе. Максимальная концентрация достигается через 1–2 часа после приема. Равновесная концентрация флуконазола достигается в течение 5–10 дней терапии. Использование в первый день терапии ударной дозы, которая в 2 раза выше обычной суточной дозы, позволяет достичь близкого к равновесной концентрации уровня ко второму дню лечения. Кажущийся объем распределения флуконазола приближается к общему содержанию воды в организме. Флуконазол проходит через гематоэнцефалический барьер, хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Период полувыведения флуконазола составляет примерно 30 часов (от 20 до 50 часов) и обратно пропорционален клиренсу креатинина. Выводится флуконазол в основном почками, у здоровых добровольцев 80% препарата выводится в неизмененном виде, примерно 11% — в виде метаболитов. Параметры фармакокинетики флуконазола существенно зависят от функционального состояния почек.

Канцерогенных, мутагенных свойств, влияния на фертильность флуконазола в исследованиях на животных не выявлено.

Показания

Криптококкоз: инфекции легких и кожи, криптококковый менингит; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, пищевода и глотки; кандидурия; бронхолегочный кандидоз; кандидозы слизистых оболочек и кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; атрофический кандидоз ротовой полости (который связан с ношением зубных протезов); генитальный кандидоз: кандидозный баланит, вагинальный (рецидивирующий или острый), в том числе и профилактика рецидивов; генерализованный кандидоз: диссеминированный кандидоз, кандидемия и прочие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражения эндокарда, брюшины, глаз, мочевыводящих и дыхательных путей); терапия и профилактика грибковых инфекций после трансплантации, при антибиотикотерапии, злокачественных новообразованиях (лучевая терапия или/и лечение цитостатиками), терапии иммунодепрессантами; отрубевидный лишай; микозы кожи (стоп, паховой области, тела); кандидоз кожи; онихомикоз; глубокие эндемические микозы (паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, споротрихоз) у пациентов с ненарушенным иммунитетом.

Способ применения флуконазола и дозы

Флуконазол принимается внутрь, вводится внутривенно. Путь введения, доза, длительность курса терапии устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, показаний, микологических и клинических эффектов. Суточная доза зависит от тяжести и характера инфекции. Суточная доза для детей должна быть не больше максимальной суточной дозы для взрослых. При переводе больного с внутривенного введения на прием флуконазола внутрь и наоборот менять суточную дозу нет необходимости. Взрослые, при генерализованном кандидозе и криптококкозе — внутривенно, внутрь, 400 мг в 1-й день, далее по 200–400 мг в сутки; при вагинальном кандидозе — внутрь, 150 мг однократно, при хронической форме — 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 месяцев; при орофарингеальном кандидозе — внутрь, 50–100 мг в сутки в течение 1 – 2 недель; при микозах — по 150 мг 1 раз в неделю. Дети, при кандидозе слизистых оболочек — 3–6 мг/кг/сут, при генерализованном кандидозе — 6–12 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций — 3–12 мг/кг/сут.

У больных с нарушением функционального состояния почек (при клиренсе креатинина меньше 50 мл/мин) режим дозирования необходимо скорректировать; при использовании однократно в изменении дозы нет необходимости. Новорожденным в первые 2 недели жизни назначают флуконазол в той же дозе (мг/кг), что и для более старших детей, но с интервалом 3 суток; в возрасте 3–4 недели — в той же дозе с интервалом 2 суток. В ходе терапии нужен тщательный контроль показателей функционального состояния печени и периферической крови. При появлении симптомов гепатотоксичности, буллезных изменений, сыпи, многоформной эритемы лечение флуконазолом необходимо отменить. Терапию флуконазолом можно начать и до получения данных посева и прочих лабораторных анализов, но после их получения соответствующим образом необходимо изменить лечение. Терапию нужно продолжать до появления гематологической/ клинической ремиссии (кроме острого влагалищного кандидоза). Преждевременная отмена терапии приводит к рецидивам.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, совместное использование с препаратами, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются при участии CYP3A4 (такие как, астемизол, цизаприд, хинидин и другие), совместный прием терфенадина при многократном применении доз флуконазола 400 мг и больше.

Ограничения к применению

Известная гиперчувствительность к прочим производным азола, так как нет сведений о перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и прочими азольными противогрибковыми препаратами (необходимо соблюдать осторожность).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности возможно использование флуконазола, но только при тяжелых инфекциях, угрожающих жизни, если ожидаемые эффекты лечения выше возможного риска для плода (строго контролируемые и адекватные исследования безопасности использования флуконазола у беременных женщин отсутствуют). Есть сообщения о разнообразных врожденных нарушениях у младенцев, матери которых использовали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение 3 месяцев и более по поводу кокцидиоидомикоза, но причинно-следственная связь данных случаев с использованием флуконазола неясна.

На время терапии флуконазолом необходимо прекратить кормление грудью (содержание флуконазола в грудном молоке сравнимо с плазменным).

Побочные действия флуконазола

Система пищеварения: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе, метеоризм, гепатотоксичность;
нервная система: головокружение, головная боль;
аллергические реакции: анафилактические реакции, кожная сыпь.

Взаимодействие флуконазола с другими веществами

Флуконазол повышает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), поэтому возможно развитие клинически выраженной гипогликемии. Флуконазол увеличивает содержание фенитоина (необходим контроль и коррекция содержания фенитоина в сыворотке крови). На фоне флуконазола повышается содержание теофиллина (необходим контроль и коррекция содержания теофиллина в сыворотке крови). При совместном использовании флуконазола с зидовудином повышаются AUC — на 74%, максимальная концентрация на 84%, период полувыведения на 128% последнего (может потребоваться уменьшение дозы зидовудина). Флуконазол увеличивает AUC на 50%, максимальную концентрацию на 55% и уменьшает клиренс на 50% саквинавира (могут потребоваться коррекции дозы последнего). Флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме (могут потребоваться коррекции дозы последнего). Флуконазол может значимо увеличивать содержание циклоспорина в крови у больных с трансплантацией почки (необходим контроль содержания циклоспорина и уровня креатинина в крови). При совместном использовании флуконазола с антикоагулянтами кумаринового типа может пролонгироваться ПВ, что может привести к развитию кровотечений; рекомендуется тщательный контроль ПВ, могут потребоваться изменения доз антикоагулянтов. Рифампицин увеличивает метаболизм флуконазола (необходимо предусмотреть возможность увеличения дозы флуконазола). При приеме флуконазола с гидрохлоротиазидом в течение 10 дней содержание флуконазола в плазме крови повышалось на 40%, почечный клиренс уменьшался на 30%. При совместном использовании флуконазола с рифабутином увеличиваются сывороточные концентрации последнего (необходим тщательный контроль таких пациентов). Флуконазол может повышать системную экспозицию нестероидных противовоспалительных препаратов, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (включая и напроксен, мелоксикам, лорноксикам, диклофенак), поэтому рекомендован частый контроль таких пациентов. При совместном использовании флуконазола и целекоксиба повышалась максимальная концентрация на 68%, AUC — на 134% последнего, поэтому может потребоваться снижение его дозы. Использование флуконазола вместе препаратами, которые метаболизируются при участии системы ферментов цитохрома P450 (включая и астемизол, цизаприд, хинидин) может привести к увеличению сывороточных уровней данных препаратов. Учитывая развитие серьезных аритмий у пациентов, которые получали другие азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, при совместном использовании флуконазола и терфенадина необходим тщательный контроль пациентов. При совместном приеме флуконазола и цизаприда замедляется биотрансформация последнего, повышается риск развития сердечно-сосудистых нарушений, включая и фатальных аритмий, поэтому совместное использование этих двух препаратов противопоказано. Флуконазол может повышать системное действие некоторых блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин), которые метаболизируются при участии CYP3A4. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает на 30% его содержание в сыворотке крови, увеличивается вероятность развития токсичности карбамазепина (может потребоваться изменение его дозы). Флуконазол может увеличить содержание в сыворотке крови принимаемого внутрь такролимуса (повышается риск развития нефротоксичности, могут потребоваться изменения дозировок последнего). При приеме внутрь мидазолама флуконазол заметно повышает его концентрацию и психомоторные эффекты. При необходимости сопутствующего лечения бензодиазепинами короткого действия у больных, которые принимают флуконазол, может потребоваться уменьшение дозы бензодиазепинов. Флуконазол усиливает эффекты амитриптилина (необходимо определения содержания последнего в крови в начале терапии и через 1 неделю после и, при необходимости, скорректировать его дозу). У больных, которые находятся на продолжительной терапии флуконазолом и преднизолоном, следует тщательно контролировать функциональное состояние коры надпочечников после окончания лечения флуконазолом. Раствор флуконазола для инфузий совместим с растворами Рингера, 20% глюкозы, Хартмана, натрия бикарбоната 4,2%, хлористого калия в глюкозе, изотоническим раствором хлорида натрия.

Передозировка

При передозировке флуконазолом появляются тошнота, диарея, рвота, судороги (в тяжелых случаях). Необходимо: промывание желудка, проведение форсированного диуреза, гемодиализа (трехчасовой гемодиализ уменьшает содержание флуконазола в плазме примерно на 50%), симптоматического лечения. Есть одно сообщение о передозировке при приеме внутрь 8200 мг флуконазола у 42-летнего пациента, ВИЧ-инфицированного, с развитием параноидального поведения и галлюцинаций; больной был госпитализирован, в течение 2 суток его состояние нормализовалось.

Торговые названия препаратов с действующим веществом флуконазол