Описание действующего вещества Целекоксиб / Celecoxibum.

Формула: C17H14F3N3O2S, химическое название: `4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.
Фармакологическая группа: ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства/ НПВС — коксибы.
Фармакологическое действие: противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее.

Фармакологические свойства

Целекоксиб ингибирует циклооксигеназу-2 в результате чего блокируется образование воспалительных простагландинов. При воспаление происходит индукция циклооксигеназы-2, в результате чего образуются и накапливаются простагландины (особенно простагландин E2), при этом происходит усиление воспалительных проявлений (боль, отек). Терапевтические дозы целекоксиба у человека значимо не угнетают циклооксигеназу-1 и не влияют на простагландины, которые синтезируются при активации циклооксигеназы-1, а также не влияют на нормальные физиологические процессы, которые связаны с циклооксигеназой-1 и протекают в тканях, и прежде всего в желудке, кишечнике, тромбоцитах. Целекоксиб уменьшает выведение с мочой простагландина E2 и 6-кето-простагландина F1 (метаболит простациклина), однако препарат не оказывает влияния на продукты циклооксигеназы-1: плазменный тромбоксан B2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2 (метаболит тромбоксана). Целекоксиб не снижает скорость клубочковой фильтрации у пациентов пожилого возраста и лиц с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У больных с артритом на фоне приема целекоксиба наблюдаемая частота развития артериальной гипертензии, периферических отеков, сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне использования неселективных ингибиторов циклооксигеназы, которые ингибируют циклооксигеназу 1 и 2. Данный эффект был наиболее выражен у пациентов, которые получают лечение диуретиками. Не отмечалось повышения частоты случаев развития сердечной недостаточности, увеличения артериального давления, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно. В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных — 600 мг два раза в день в течение одной недели не увеличивал время кровотечения и не снижал агрегацию тромбоцитов. Подавление синтеза простагландина Е2 может приводить к задержке жидкости из-за увеличения обратного всасывания в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. Простагландин Е2, препятствуя действию антидиуретического гормона, угнетает обратное всасывание воды в собирательных трубочках.
Целекоксиб хорошо всасывается при приеме натощак. Абсолютная биодоступность целекоксиба не исследовалась. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 2 — 3 часа и составляет 705 нг/мл при приеме 200 мг препарата. Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения максимальной концентрации приблизительно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20 %. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальная концентрация примерно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки. При использовании целекоксиба в более высоких дозах степень увеличения площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальной концентрации происходит менее пропорционально. Равновесные концентрации целекоксиба в сыворотке крови при повторном применении достаются к 5 дню. Средний объем распределения целекоксиба в равновесном состоянии составляет примерно 500 литров на 70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, это указывает на широкое распределение препарата в тканях. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время, максимальная концентрация, период полувыведения) составляет примерно 30 %. С белками плазмы крови целекоксиб связывается примерно на 97 % вне зависимости от концентрации препарата. Целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер. Целекоксиб в печени метаболизируется путем окисления, гидроксилирования, частично глюкуронирования. Метаболизм целекоксиба в основном протекает при участии цитохрома Р450 CYP2С9. Метаболиты, которые определяются в крови, фармакологические не активны в отношении циклооксигеназы 1 и 2. У людей с генетическим полиморфизмом (гомозиготный полиморфизм по CYP2С9*3), который ведет к снижению эффективности ферментов, снижена активность цитохрома Р450 CYP2С9. Целекоксиб выводится в виде метаболитов через кишечник (57 %) и почки (27 %), в неизмененном виде выводится менее 1 % принятой дозы. При повторном использовании период полувыведения целекоксиба составляет 8 — 12 часов, а клиренс — примерно 500 мл/мин.
У больных старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5 — 2 раза средних значений максимальной концентрации, площади под фармакокинетической кривой концентрация — время целекоксиба, что в основном обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (как правило, у пожилых пациентов наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у пациентов молодого возраста, поэтому у них достигаются более высокие концентрации целекоксиба при прочих равных условиях). По этой же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокое содержание целекоксиба в сыворотке крови, чем у пожилых мужчин. Обычно эти особенности фармакокинетики не требуют коррекции дозы. Но у пациентов пожилого возраста с массой тела менее 50 кг необходимо начинать терапию с минимальной рекомендуемой дозы.
У представителей негроидной расы площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время целекоксиба приблизительно на 40 % выше, чем у европейцев. Клиническое значение и причины этого факта не известны.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) уровни целекоксиба в сыворотке крови изменяются незначительно. У больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) содержание целекоксиба в сыворотке крови может возрастать в 2 раза.
У пациентов пожилого возраста со скоростью клубочковой фильтрации менее 65 мл/мин/1,73 м2, снижение которой связано с возрастными изменениями, и у больных со скоростью клубочковой фильтрации 35 — 60 мл/мин/1,73 м2 фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не определяется значительной связи между уровнем плазменного креатинина (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что тяжелая почечная недостаточность не влияет на клиренс целекоксиба, так как основным путем выведения препарата является превращение в печени в неактивные метаболиты.
Целекоксиб не проявлял мутагенности в тесте на клетках яичника китайского хомячка и в тесте Эймса. Не выявлено кластогенности целекоксиба в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo и в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка.
В двухгодичном исследовании у мышей при пероральных дозах до 50 мг/кг у самок и 25 мг/кг у самцов (приблизительно равны экспозиции у человека, которая измерена по площади под кривой концентрация — время при дозе 200 мг два раза в день) и у крыс при использовании целекоксиба внутрь в дозах до 100 мг/кг у самок и 200 мг/кг у самцов (приблизительно в 4 и 2 раза больше экспозиции у человека, которая измерена по площади под кривой концентрация — время при дозе 200 мг два раза в день) не обнаружено канцерогенного эффекта целекоксиба.

Показания

Симптоматическая терапия ревматоидного артрита, остеоартроза, анкилозирующего спондилита; болевой синдром (боли в спине, послеоперационные, костно-мышечные и другие виды боли); первичная дисменорея.

Способ применения целекоксиба и дозы

Целекоксиб принимается внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой.
Максимальная рекомендованная суточная доза целекоксиба при длительном применении составляет 400 мг.
Симптоматическая терапия ревматоидного артрита: рекомендованная доза целекоксиба составляет 100 или 200 мг два раза в сутки.
Симптоматическая терапия остеоартрита: рекомендованная суточная доза составляет 200 мг в один или два приема.
Симптоматическая терапия анкилозирующего спондилита: рекомендованная суточная доза целекоксиба составляет 200 мг в один или два приема; у некоторых больных отмечена эффективность использования 400 мг в сутки.
Терапия первичной дисменореи: рекомендованная начальная доза целекоксиба составляет 400 мг, с дальнейшим, в случае необходимости, применением дополнительной дозы в 200 мг, в первый день; в последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Терапия болевого синдрома: рекомендованная начальная доза целекоксиба составляет 400 мг, с дальнейшим, в случае необходимости, применением дополнительной дозы в 200 мг, в первый день; в последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
У пожилых пациентов обычно коррекции дозы не требуется, но у больных с массой тела менее 50 кг терапию следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
При нарушении функционального состояния почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствует опыт использования целекоксиба у больных с тяжелой почечной недостаточностью.
При нарушении функционального состояния печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При нарушении функционального состояния печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) необходимо снизить начальную рекомендованную дозу препарата. Отсутствует опыт применения целекоксиба у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
При совместном использовании флуконазола (ингибитор изофермента CYP2С9) и целекоксиба необходимо снизить начальную рекомендованную дозу препарата. Необходима осторожность при совместном использовании целекоксиба с другими ингибиторами изофермента CYP2С9.
Целекоксиб необходимо с осторожностью использовать у больных, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние, так как это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в сыворотке крови. У таких пациентов необходимо снизить начальную рекомендованную дозу препарата.
Так как риск возможных осложнений со стороны системы кровообращения может увеличиваться с повышением дозы и длительности использования препарата, то его необходимо применять в минимально эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.
Целекоксиб оказывает жаропонижающее действие, что может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и оказать влияние на диагностику инфекции.
У больных, которые принимали целекоксиб, крайне редко наблюдались изъязвления, перфорации и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Риск развития данных осложнений при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами наиболее высок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пожилых людей, пациентов совместно получающих ацетилсалициловую кислоту, больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язва, воспалительные процессы, кровотечение в стадии обострения и в анамнезе). Другими факторами риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта является совместное использование с антикоагулянтами, пероральными глюкокортикостероидами, продолжительный период лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, употребление алкоголя, курение. Многие спонтанные сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта относились к ослабленным и пожилым пациентам.
Целекоксиб, как и все коксибы, может повысить риск серьезных осложнений со стороны системы кровообращения, таких как тромбообразование, инсульт, инфаркт миокарда, которые могут привести к летальному исходу. Риск развития данных реакций может увеличивать с дозой, продолжительностью применения препарата, а также у больных, которые имеют заболевания сердечно-сосудистой системы и факторы риска таких заболеваний. Для снижения риска развития этих реакций применять целекоксиб необходимо минимально возможным коротким курсом и в минимальных эффективных дозах (на усмотрение лечащего врача). Пациент и лечащий врач должны иметь в виду риск развития данных осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функционального состояния системы кровообращения. Больные должны быть проинформированы о симптомах и признаках отрицательного воздействия на систему кровообращения и о мерах, которые необходимо предпринять при их возникновении.
При использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (селективные ингибиторы циклооксигеназы-2) у больных после операции аорто-коронарного шунтирования для терапии болевого синдрома в первые 10 — 14 дней возможно увеличение частоты нарушений мозгового кровообращения и инфарктов миокарда.
Целекоксиб не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии, так как имеет слабое действие на функцию тромбоцитов. Также поэтому не стоит отменять антиагрегантное лечение (например, ацетилсалициловую кислоту) у больных с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Целекоксиб, как и все нестероидные противовоспалительные препараты, может приводить к увеличению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны системы кровообращения. Целекоксиб, как и все нестероидные противовоспалительные препараты, должны применяться с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией. Контроль артериального давления должен проводиться в начале лечения целекоксибом, а также в течение курса терапии.
При совместном использовании нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами возрастает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании данных препаратов. Пероральные антикоагулянты включают антикоагулянты кумаринового ряда, варфарин, пероральные антикоагулянты прямого действия (например, дабигатран, апиксабан, ривароксабан). Сообщалось о серьезных (в том числе с летальным исходом) кровотечениях у больных, которые получали сопутствующую терапию варфарином или аналогичными лекарственным средствами. Так как сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени), то после начала терапии целекоксибом или изменения его дозы, у больных, совместно получающих лечение пероральными антикоагулянтами, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или международное нормализованное отношение.
Нестероидные противовоспалительные препараты, включая целекоксиб, могут оказывать токсическое влияние на функцию почек. Установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью при сравнении с другими нестероидными противовоспалительными препаратами. Целекоксиб необходимо использовать с осторожностью у больных с нарушением функционального состояния почек, нарушением функции печени, сердечной недостаточностью, у пациентов пожилого возраста. У таких пациентов функциональное состояние почек должно тщательно контролироваться.
Как и при использовании других лекарственных препаратов, которые замедляют продукцию простагландинов, у некоторых пациентов, которые принимают целекоксиб, могут отмечаться отеки и задержка жидкости, поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании целекоксиба у больных с состояниями, которые предрасполагают или ухудшаются из-за задержки жидкости. Больные с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью в анамнезе должны тщательно контролироваться.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании препарата целекоксиба у больных с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать лечение целекоксибом.
Целекоксиб не следует использовать у больных с нарушением функционального состояния печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целекоксиб необходимо использовать с осторожностью при терапии больных со средней степенью печеночной недостаточности и снизить начальную рекомендованную дозу.
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, в том числе некроз печени, фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночная недостаточность (иногда с необходимостью трансплантации печени или летальным исходом). Многие эти реакции развивались через один месяц после начала применения целекоксиба. Пациенты с признаками или/и симптомами нарушения функционального состояния печени, или те больные, у которых выявлено нарушение функционального состояния печени лабораторными методами, должны тщательно контролироваться на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время терапии целекоксибом.
Очень редко при применении целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, в том числе с летальным исходом. Риск развития таких реакций более высок у больных в начале лечения, такие реакции в большинстве отмеченных случаев начинались в первый месяц лечения. Необходимо прекратить прием целекоксиба при появлении изменений на слизистых оболочках, кожной сыпи или других признаков гиперчувствительности.
При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.
Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или использоваться в качестве лечения глюкокортикостероидной недостаточности.
Установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. Во время начала лечения целекоксибом необходимо снизить дозу препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, а после окончания терапии целекоксибом дозу данных препаратов необходимо повысить.
При необходимости определения 17-кетостероидов терапию целекоксиб необходимо отменить за двое суток до исследования.
Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Во время лечения целекоксибом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как препарат может вызвать головокружение и прочие побочные реакции, которые могут оказывать влияние на указанные способности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность; известная гиперчувствительность к сульфонамидам; период после проведения операции аорто-коронарного шунтирования; полное или неполное сочетание рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе другие ингибиторы циклооксигеназы-2 (включая в анамнезе); обострение воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит); активные эрозивно-язвенные поражения желудка или двенадцатиперстной кишки; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; желудочно-кишечное кровотечение; ишемическая болезнь сердца; заболевания периферических артерий; цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии; субарахноидальное кровоизлияние; геморрагический инсульт; хроническая сердечная недостаточность (II — IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов); тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта использования); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующие заболевания почек, (нет опыта применения); период лактации, беременность; возраст до 18 лет (нет опыта применения).

Ограничения к применению

Патология желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе); задержка жидкости и отеки; наличие инфекции Helicobacter pylori; заболевания печени в анамнезе, нарушения функции печени средней степени тяжести, печеночная порфирия; значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства); хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин); цереброваскулярные заболевания; заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия; сахарный диабет; дислипидемия/гиперлипидемия; заболевания периферических артерий; длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов; туберкулез; курение; алкоголизм; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; совместное использование с антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), антикоагулянтами (например, варфарин), диуретиками, пероральными глюкокортикостероидами (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин), ингибиторами изофермента CYP2С9, дигоксином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование целекоксиба противопоказано при беременности. Нет достаточных данных по использованию целекоксиба у женщин во время беременности. Возможный риск использования целекоксиба при беременности не установлен, но не может быть исключен. В соответствии с механизмом действия, при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе целекоксиб, у женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной нарушения фертильности или осложнений при беременности. У женщин, планирующих беременность или проходящих обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене приема нестероидных противовоспалительных препаратов, включая целекоксиб. Целекоксиб ингибирует синтез простагландинов и при использовании во время беременности, в особенности в III триместре, может вызывать преждевременное закрытие артериального протока и слабость сокращений матки. Использование ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может отрицательно сказаться на течении беременности. При пероральных дозах более 30 мг/кг в сутки (приблизительно в 6 раз больше экспозиции у человека при дозе 200 мг два раза в сутки при оценке по площади под кривой концентрация — время) у крыс, которые получали целекоксиб в период органогенеза, наблюдалось дозозависимое увеличение случаев развития диафрагмальной грыжи. При пероральных дозах более 150 мг/кг в сутки (приблизительно в 2 раза больше экспозиции у человека при дозе 200 мг два раза в сутки при оценке по площади под кривой концентрация — время) у кроликов, которые получали целекоксиб во время органогенеза, целекоксиб вызывал фетальные деформации ребер, грудины и увеличение частоты дефектов сердечной перегородки. Целекоксиб вызывал преимплантационные и постимплантационные потери и снижал эмбриональную и фетальную выживаемость у крыс при пероральных дозах более 50 мг/кг в сутки (приблизительно в 6 раз больше экспозиции, которая оценивалась по площади под кривой концентрация — время при дозе 200 мг два раза в сутки). Неизвестны эффекты целекоксиба на роды и родоразрешение у человека. Есть данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком; в исследованиях было установлено, что целекоксиб проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Учитывая возможность развития побочных реакций целекоксиба у ребенка, необходимо оценить целесообразность отмены грудного вскармливания или применения целекоксиба, учитывая важность приема препарата для матери.

Побочные действия целекоксиба

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): периферические отеки, утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, «приливы», проявление хронической сердечной недостаточности, тахикардия, ишемический инсульт, аритмия, инфаркт миокарда, васкулит, анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Пищеварительная система: абдоминальная боль, диспепсия, диарея, метеоризм, рвота, постэкстракционный луночковый альвеолит, заболевания зубов, изъязвление пищевода, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, перфорация кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), гепатит, фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, некроз печени, холестатический гепатит, холестаз, желтуха.
Нервная система и органы чувств: головокружение, бессонница, повышение мышечного тонуса, беспокойство, сонливость, спутанность сознания, психоз, галлюцинации, кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.
Мочеполовая система: инфекция мочевых путей, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гипонатриемия, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений, нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин.
Дыхательная система: бронхит, синусит, кашель, фарингит, тромбоэмболия легочной артерии, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Кожные покровы: кожный зуд (включая генерализованный), кожная сыпь, экхимозы, алопеция, крапивница, реакции фоточувствительности, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Иммунная система: ангионевротический отек, буллезные высыпания, буллезный дерматит, гиперчувствительность, аллергические реакции, анафилактические реакции.
Прочие: отек лица, случайные травмы, гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке.

Взаимодействие целекоксиба с другими веществами

Совместное использование целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2С9 может привести к увеличению его концентрации в сыворотке крови. В таких ситуациях может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба.
Совместное использование целекоксиба с индукторами изофермента CYP2С9 (например, карбамазепин, рифампицин, барбитураты) может привести к уменьшению его содержания в сыворотке крови. В таких ситуациях может понадобиться увеличение дозы целекоксиба.
В исследованиях in vitro и клинических исследованиях фармакокинетики было показано, что целекоксиб ингибирует активность изофермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому имеется вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2D6.
При совместном использовании целекоксиба и 200 мг флуконазола один раз в сутки отмечается повышение концентрации целекоксиба в сыворотке крови в 2 раза. Этот эффект связан с ингибированием метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2С9. Пациентам, которые принимают флуконазол необходимо снизить рекомендованную дозу целекоксиба. Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого действия на метаболизм целекоксиба.
Установлено, что при совместном использовании 200 мг целекоксиба в сутки возрастает концентрация метопролола и декстрометорфана (субстраты изофермента CYP2D6) в 1,5 и 2,6 раза соответственно. Такое увеличение уровней метопролола и декстрометорфана связано с угнетением их метаболизма целекоксибом за счет угнетения активности изофермента CYP2D6. Поэтому во время начала лечения целекоксибом необходимо снизить дозу препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания терапии целекоксибом дозу этих лекарственных препаратов следует увеличить.
При совместном использовании целекоксиба и варфарина и других антикоагулянтов возможно увеличение протромбинового времени.
Не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом.
Угнетение синтеза простагландинов целекоксибом может снизить эффект гипотензивных лекарственных препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, диуретики, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (антагонисты ангиотензина II). При использовании целекоксиба совместно с указанными препаратами это взаимодействие должно приниматься во внимание.
У пациентов пожилого возраста, обезвоженных (включая больных, которые получают диуретики) больных или у пациентов с нарушением функционального состояния почек совместное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, антагонистами ангиотензина II может приводить к ухудшению функционального состояния почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании указанных препаратов. В таких случаях рекомендовано вначале провести регидратацию, а потом начинать лечение целекоксибом. Также необходимо рассмотреть вопрос о проведении контроля функционального состояния почек в начала лечения и периодически во время совместного использования препаратов.
Так как нестероидные противовоспалительные препараты оказывают действие на синтез простагландинов в почках, то они могут увеличить риск развития нефротоксичности при совместном использовании с циклоспорином.
Нестероидные противовоспалительные препараты у некоторых больных могут снижать натрийуретический эффект тиазидов и фуросемида за счет уменьшения почечного синтеза простагландинов, что необходимо учитывать при использовании целекоксиба.
Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику контрацептивной комбинации (35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтистерона).
При совместном приеме лития и целекоксиба отмечалось повышение концентрации лития в сыворотке крови примерно на 17 %. Пациенты, которые получают лечение литием, должны находиться под тщательным контролем при приеме или отмене целекоксиба.
Необходимо избегать совместного использования целекоксиба и других нестероидных противовоспалительных препаратов.
В 28-дневном исследовании больных с артериальной гипертензией первой и второй степени, которые по этому поводу получали лизиноприл, было установлено, что совместное использование целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому повышению среднего диастолического или систолического давления (установлено в результате суточного мониторирования артериального давления), по сравнению с плацебо. Среди больных, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, у 48 % из них не было отмечено ответа на лечение лизиноприлом (за критерии ответа были приняты повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем или показатели уровня диастолического давления более 90 мм ртутного столба), при сравнении с пациентами, которые получали плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27 % больных).
Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и омепразолом, антацидами (магнийсодержащие и алюминийсодержащие препараты), фенитоином, глибенкламидом, толбутамидом.
Целекоксиб не оказывает влияния на антиагрегантное свойство ацетилсалициловой кислоты, которая используется в низких дозах. Целекоксиб слабо действует на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, используемой для профилактики заболеваний системы кровообращения.
У здоровых добровольцев нестероидные противовоспалительные препараты не влияют на фармакокинетику дигоксина. Но при совместном использовании дигоксина и индометацина или ибупрофена у больных отмечалось увеличение уровня дигоксина в сыворотке крови. Это следует учитывать при совместном использовании с другими лекарственными средствами, которые повышают концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Нет информации о взаимодействии дигоксина и целекоксиба. Учитывая эффекты целекоксиба на систему кровообращения, необходимо с осторожностью использовать его совместно с дигоксином. В этом случае рекомендован тщательный контроль побочных реакций.
Целекоксиб в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP2С9. Так как барбитураты являются индукторами изофермента CYP2С9, то при их совместном использовании с целекоксибом может отмечаться уменьшении уровня последнего в сыворотке крови.
Амиодарона ингибирует изофермент CYP2D9, замедляет биотрансформацию и увеличивает концентрацию целекоксиба в сыворотке; при совместном применении необходима осторожность.
Клинически значимого взаимодействия алискирена с целекоксибом не было выявлено.
Целекоксиб увеличивает концентрацию свободной фракции бензатина бензилпенициллина в сыворотке крови, вытесняя его из мест связывания с белками.
Клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и глибенкламидом не отмечалось.
Целекоксиб снижает натрийуретический, диуретический, антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида.
Целекоксиб усиливает эффект глипизида; при совместном использовании может потребоваться коррекция дозы.
Целекоксиб ослабляет гипотензивный эффект каптоприла.
Целекоксиб усиливает эффект далтепарина натрия, повышает риск кровотечения.
Кеторолак взаимно повышает риск развития тяжелых побочных реакций целекоксиба; совместное использование противопоказано.
Итраконазол ингибирует изофермент CYP2C9, замедляет биотрансформацию и увеличивает концентрацию целекоксиба в сыворотке; при совместном применении необходима осторожность.
На фоне магалдрата замедляется всасывание целекоксиба, снижается его полнота, на треть уменьшается максимальная концентрация и незначительно — площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время.
Клопидогрел в высоких концентрациях ингибирует CYP2C9 (установлено in vitro), замедляет биотрансформацию и повышается концентрацию целекоксиба в тканях; при совместном использовании не исключено увеличение скрытой кровопотери в желудочно-кишечном тракте.
Целекоксиб, ингибируя изофермент CYP2D6, может изменять уровень метопролола в сыворотке крови, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6; может потребоваться снижение дозы метопролола при сочетанном применении с целекоксибом.
При совместном использовании целекоксиба и офлоксацина может усиливаться риск стимуляции центральной нервной системы и развития судорожных припадков.
Целекоксиб ослабляет гипотензивный эффект моэксиприла; совместное использование может увеличить риск нарушения функции почек, в особенности у больных с гиповолемией.
Возможно совместное применение палоносетрона с целексоксибом (ингибитор изофермента CYP2D6).
На фоне пироксикама увеличивается концентрация свободной фракции целекоксиба в крови за счет вытеснения из связи с белками.
Целекоксиб снижает эффект периндоприла.
Целекоксиб усиливает гипогликемический эффект репаглинида.
Целекоксиб повышает действие пэгаспаргазы на свертываемость крови (возрастает риск кровотечений или/и тромбозов).
Целекоксиб снижает гипотензивный эффект рамиприла, взаимно усиливает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.
Целекоксиб снижает антигипертензивный эффект спираприла.
По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с сахарным диабетом типа 2, сопутствующее лечение целекоксибом не оказывало клинически значимого действия на фармакокинетику ситаглиптина.
Целекоксиб ослабляет антигипертензивный эффект тимолола.
Тиклопидин снижает (взаимно) агрегацию тромбоцитов (коллагениндуцируемую) и увеличивает риск развития геморрагических осложнений.
При совместном использовании целекоксиб может уменьшать антигипертензивное действие фозиноприла, в особенности у больных с артериальной гипертензией или/и низкой концентрацией ренина в сыворотке крови.
Клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и толбутамидом не отмечалось.
Клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и фенитоином не отмечалось.
При совместном использовании целекоксиб может ослаблять диуретический, натрийуретический, антигипертензивный эффект этакриновой кислоты; необходим тщательный контроль развития необходимого диуретического эффекта.
Совместное использование целекоксиба может ослаблять антигипертензивный эффект эналаприла. Эналаприл и целекоксиб оказывают аддитивный эффект в отношении увеличения концентрации калия в сыворотке крови, что может привести к обратимому ухудшению функционального состояния почек, в особенности у больных с нарушенной функцией почек.

Передозировка

Клинический опыт передозировки целекоксибом ограничен. При проведении клинических испытаний не сообщалось о передозировке целекоксиба. При использовании однократных до 1200 мг и многократных до 1200 мг в 2 приема в сутки доз препарата не отмечено клинически значимых побочных реакций. Симптомы острой передозировки нестероидными противовоспалительными препаратами: вялость, сонливость, боль в эпигастрии, тошнота, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, рвота, гипертензия, угнетение дыхания, острая почечная недостаточность, кома, анафилактоидные реакции.
Лечение: вызов рвоты или/ введение активированного угля, осмотические слабительные могут быть показаны в течение 4 часов после передозировки; проведение симптоматического и поддерживающего лечения. Специфического антидота нет. Защелачивание мочи, форсированный диурез, гемоперфузия и гемодиализ не эффективны, так как целекоксиб в высокой степени связывания с плазменными белками. Нет данных об удалении целекоксиба из организма при помощи гемодиализа, но основываясь на том, что связывание целекоксиба с белками составляет белее 97 %, маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Торговые названия препаратов с действующим веществом целекоксиб