Описание действующего вещества Азтреонам / Aztreonamum.

Формула: C13H17N5O8S2, химическое название: [2S-[2альфа,3бета(Z)]]-2-[[[1-(2-Амино-4-тиазолил)-2-[(2-метил-4-оксо- 1-сульфо-3-азетидинил)амино]-2-оксоэтилиден]амино]окси]-2-метилпропановая кислота.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ антибиотики/ монобактамы.
Фармакологическое действие: антибактериальное, бактерицидное.

Фармакологические свойства

Азтреонам является моноциклическим бета-лактамным антибиотиком, который выделен из культуры Chromobacterium violaceum и отличается по структуре от других бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов). Азтреонам имеет одно бета-лактамное кольцо. Ядром молекулы азтреонама является альфа-метил-3-амино-моно-бактамная кислота. Азтреонам подавляет образование пептидогликана клеточной стенки. Азтреонам связывается с транспептидазами и нарушает завершающие этапы синтеза клеточной стенки бактерий, действует бактерицидно. Азтреонам обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающему белку 3, поэтому устойчив к бета-лактамазам (включая цефалоспориназы и пенициллиназы) грамотрицательных микроорганизмов. Азтреонам обладает специфической и мощной активностью in vitro в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Азтреонам активен (как in vitro, так и in vivo по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении многих штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae), Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii), Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-устойчивые и прочие пенициллиназопродуцирующие штаммы), Klebsiella pneumoniae, Serratia species (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa. Следующие штаммы (более 90 %) микроорганизмов были чувствительны к азтреонаму (минимальная бактериостатическая концентрация 8 и менее мкг/мл) in vitro, но клиническое значение этих данных неизвестно: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Morganella morganii, Aeromonas hydrophila, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae (в том числе пенициллиназопродуцирующие штаммы), Providencia stuartii, Proteus vulgaris, Yersinia enterocolitica, Providencia rettgeri. В комбинации с аминогликозидами азтреонам in vitro активен в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa, некоторых штаммов Enterobacteriaceae и прочих грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Азтреонам не активен в отношении грамположительных аэробных кокков и бактерий, Acinetobacter spp., анаэробных микроорганизмов, Mycobacterium spp., микоплазмы и других внутриклеточные патогенов. Возможно использование азтреонама при аллергии к цефалоспоринам, пенициллинам, карбапенемам. Между азтреонамом и аминогликозидами имеется перекрестная резистентность. Азтреонам дисбактериоз вызывает редко.
После внутримышечного введения в дозе 500 мг или 1 г максимальная концентрация азтреонама в сыворотке крови достигается через один час. При однократном внутривенном или внутримышечном введения равных доз (500 мг или 1 г) азтреонама сывороточные концентрации через один час (через полтора часа после начала внутривенной инфузии) сходны, причем динамика концентраций в сыворотке крови в последующем аналогична. Максимальная концентрация азтреонама после внутривенного введения в дозах 0,5, 1 и 2 г составляет соответственно 54, 90 и 204 мкг/мл. При внутривенной болюсной инъекции в течение трех минут средние значения максимальной концентрации азтреонама, равные 58 и 125 мкг/мл, достигаются через 5 минут после введения. При внутримышечном введении 0,5 г и 1 г максимальная концентрация определяется через час после введения и составляет соответственно примерно 21 мкг/мл и 46 мкг/мл. После внутривенного или внутримышечного введений азтреонам хорошо распределяется во многих органах и тканях. Терапевтически значимые концентрации азтреонама, превышающие минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов, определяются в простате, почках, легких, костях, коже, яичниках, миометрии, эндометрии, скелетных мышцах, стенке желчного пузыря, ткани печени, стенке тонкого кишечника, стенке толстого кишечника, желчи, синовиальной жидкости, жидкости перикарда, интерстициальной жидкости, бронхиальном секрете, перитонеальном экссудате. Азтреонам проникает через гистогематические барьеры в различные ткани. Азтреонам при воспалении мозговых оболочек проникает через гематоэнцефалический барьер. Азтреонам проникает через плаценту и в грудное молоко (в грудном молоке выявляется менее 1 % одновременно определяемой концентрации в сыворотке крови матери). Кажущийся объем распределения азтреонама в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с массой тела примерно 70 кг составляет приблизительно 12,6 литров, что примерно эквивалентно объему внеклеточной жидкости. Азтреонам с белками плазмы крови связывается примерно на 56 %. При введении азтреонама в составе жидкости для перитонеального диализа препарат быстро достигает терапевтических концентраций в плазме крови. Азтреонам незначительно (менее 6 % от введенной дозы) метаболизируется в печени. Сывороточный клиренс азтреонама составляет примерно 90 мл/мин (у здоровых добровольцев с массой тела примерно 70 кг). Почечный клиренс азтреонама составляет примерно 56 мл/мин (у здоровых добровольцев с массой тела примерно 70 кг). Азтреонам выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. Период полувыведения азтреонама при нормальном функциональном состоянии почек составляет примерно 1,7 часа (от 1,5 до 2 часов) и не зависит от дозы и способа введения препарата, при нарушении выделительной функции почек и в пожилом возрасте период полувыведения азтреонама увеличивается. 60 — 70 % азтреонама выводится почками в неизмененном виде и в виде неактивного продукта гидролиза бета-лактамного кольца, 12 % азтреонама выводится с желчью через кишечник. Параметры фармакокинетики азтреонама сопоставимы у взрослых и детей (старше 9 месяцев). Концентрация азтреонама в крови снижается на 30 — 60 % при проведении гемодиализа. У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения азтреонама заметно возрастает, поэтому у таких пациентов рекомендуется корректировка дозы препарата.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, которые вызванные чувствительными к азтреонаму аэробными грамотрицательными микроорганизмами: нижних дыхательных путей (включая острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмонию, абсцесс легких, эмпиему плевры), желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей (холангит, холецистит, энтероколит), почек и мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные, включая пиелонефрит и цистит (в том числе рецидивирующий), уретрит), кожи и мягких тканей, костей, интраабдоминальные инфекции (в том числе перитонит), септицемия, гинекологические инфекции (в том числе параметрит и эндометрит), сепсис, эндокардит, менингит, гонорея, локализованные паренхиматозные абсцессы, инфицированные ожоги и раны, послеоперационные инфекции; инфекции или угроза инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом; периоперационная антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах для предупреждения инфекционных осложнений, включая абсцессы, перфорации полых органов, инфекции кожи и серозных поверхностей.
Эмпирическая терапии смешанных инфекций, когда нельзя исключить этиологическую роль грамположительных аэробных микроорганизмов и/или анаэробов (рекомендуется применять совместно с противостафилококковыми антибиотиками (пенициллинами, ванкомицином, цефалоспоринами, аминогликозидами) и/или противоанаэробными антибиотиками (линкозамиды, метронидазол).
Альтернативная терапия инфекций у пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам.

Способ применения азтреонама и дозы

Азтреонам вводится внутривенно (капельно или струйно) и внутримышечно. Способ введения и доза устанавливаются индивидуально в зависимости от чувствительности возбудителя, места и тяжести инфекции, общего состояния пациента. Курс терапии зависит от тяжести инфекции; применение азтреонама должно еще продолжаться как минимум в течение двух суток после исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания. Внутривенное введение рекомендовано пациентам, которым требуются разовые дозы более 1 г, а также при септицемии, перитоните, ограниченном паренхимальном абсцессе (включая интраабдоминальный абсцесс) или других тяжелых системных или жизнеугрожающих инфекциях.
Взрослым при инфекциях мочевыводящих путей — 0,5 — 1 г каждые 8 или 12 часов; при умеренно тяжелых системных инфекциях — 1 — 2 г каждые 8 или 12 часов; при тяжелых или жизнеугрожающих инфекциях — 2 г каждые 6 или 8 часов; при острой неосложненной гонорее и острого неосложненного цистита — 1 г однократно внутримышечно.
Детям старше 9 месяцев при легких и умеренно тяжелых инфекциях — 30 мг/кг каждые 8 часов; при умеренно тяжелых и тяжелых инфекциях — 30 мг/кг каждые 6 или 8 часов.
Максимальная рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 8 г. Максимальная рекомендуемая суточная доза для детей старше 9 месяцев составляет 120 мг/кг.
При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина более 10 мл/мин) требуется коррекция доз азтреонама с учетом показателя клиренса креатинина. При клиренсе креатинина 10 — 30 мл/мин доза составляет половину от рекомендуемой дозы в зависимости от тяжести инфекции.
У детей с нормальным функциональным состоянием почек необходимо внутривенное введение препарата. Имеются ограниченные данные по внутримышечному введению азтреонама у детей, а также по коррекции режима дозирования при нарушении функционального состояния почек у детей.
Для внутривенного капельного введения азтреонама содержимое флакона (один грамм) предварительно растворяют как минимум в 3 мл стерильной воды для инъекций, далее растворенный таким образом препарат разводят следующими растворителями (не менее 50 мл на 1 мл препарата): раствор Рингера для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % или 10 % раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций, раствор Рингера с лактатом для инъекций; внутривенное капельное введение проводится в течение 20 — 60 минут.
Для внутривенного струйного введения азтреонама содержимое флакона необходимо растворить 6 — 10 мл стерильной воды для инъекций, встряхнуть флакон до полного растворения, разведенный препарат вводят внутривенно струйно медленно в течение 3 — 5 минут.
Для внутримышечного введения азтреонама содержимое флакона с 0,5 или 1 г препарата растворяют соответственно в 1,5 или 3 мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, стерильная вода для инъекций); вводят путем глубокой инъекции в латеральную часть бедра или верхний наружный квадрант ягодичной мышцы.
Раствор азтреонама готовят непосредственно перед введением, неиспользованный раствор необходимо уничтожить.
Для выявления возбудителя инфекционного заболевания и определения его чувствительности к азтреонаму необходимо проводить бактериологические исследования. Но применение азтреонама может быть начато еще до получения результатов теста на чувствительность. Так как азтреонам активен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов, то его не следует применять в форме монотерапии на начальных этапах лечения, но азтреонам может использоваться совместно с другими антибактериальными лекарственными препаратами, которые активны в отношении анаэробных и грамположительных микроорганизмов, до получения результатов соответствующих тестов на чувствительность.
Больным с тяжелыми формами инфекционных заболеваний, которые вызваны Pseudomonas aeruginosa, лучше назначать азтреонам совместно с аминогликозидными антибиотиками, при совместном использовании которых наблюдается синергизм. Для определения эффективности одновременного использования антибиотиков необходимо провести соответствующие тесты на чувствительность. Обычно при назначении аминогликозидов необходимо определять концентрацию антибиотиков в сыворотке крови и оценивать функциональное состояние почек.
Возможно назначение азтреонама при аллергии к цефалоспоринам, пенициллинам, карбапенемам. Азтреонам, как и другие антибиотики, необходимо с осторожностью использовать при наличии у пациента в анамнезе аллергических реакций на другие бета-лактамные антибактериальные лекарственные средства. При развитии аллергической реакции на фоне применения азтреонама следует прекратить прием препарата и назначить соответствующее лечение.
У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени рекомендуется во время применения азтреонама проведение мониторинга функции почек или/и печени.
При развитии на фоне применения азтреонама серьезных заболеваний крови (например, панцитопении) и кожных заболеваний (например, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита) рекомендуется прекратить использование азтреонама.
Во время применения азтреонама сообщалось о развитии судорог.
Несмотря на то, что азтреонам почти не оказывает воздействия на анаэробную микрофлору кишечника, при развитии диареи на фоне применения азтреонама следует проявлять настороженность ввиду возможного развития псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит, который вызывается Clostridium difficile, может развиться как на фоне использования азтреонама, так и в течение более чем двух месяцев после окончания лечения. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, может варьировать от легких форм до тяжелых, в том числе, угрожающих жизни. При развитии псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, необходимо немедленно прекратить применение азтреонама и назначить соответствующую терапию. Нельзя использовать лекарственные препараты, которые тормозят перистальтику кишечника.
У пациентов, которые применяют азтреонам, сообщалось об увеличении протромбинового времени. Также множественные случаи повышенной активности пероральных антикоагулянтов были выявлены у больных, которые получают антибиотики, включая бета-лактамные антибиотики. Воспаление, тяжелая инфекция, общее состояние пациента, а также возраст, по-видимому, являются факторами риска. При совместном использовании азтреонама с пероральными антикоагулянтами рекомендуется контроль показателей свертываемости крови. Возможно, потребуется коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.
При совместном использовании аминогликозидов и азтреонама, в особенности при применении высоких доз или при продолжительном лечении, необходим контроль функционального состояния почек из-за возможной нефротоксичности, а также состояние вестибулярного аппарата и слухового нерва из-за потенциальной ототоксичности аминогликозидов.
Совместное лечение азтреонамом и другими противомикробными лекарственными средствами рекомендуется в качестве начальной терапии у тех больных, у которых нельзя исключить риск развития инфекции, которая связана с микроорганизмами, являющимися невосприимчивыми к азтреонаму.
Применение азтреонама может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грамположительные микроорганизмы и грибы. Если суперинфекция развивается при применении азтреонама, то необходимо принять соответствующие меры.
Исследований о воздействии азтреонама на выполнение потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Так как возможно развитие нежелательных реакций со стороны органа зрения и нервной системы, снижение артериального давления, то во время применения азтреонама необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин), период лактации, беременность, детский возраст (до 9 месяцев).

Ограничения к применению

Аллергические реакции на другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы), хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина 10 — 30 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование азтреонама противопоказано при беременности и кормлении грудью. Азтреонам проникает через плаценту и определяется в кровотоке плода. Изучение воздействия азтреонама в доклинических исследованиях показали отсутствие фетотоксического, эмбриотоксического, тератогенного действия на плод. Но строго контролируемые и адекватные испытания азтреонама у беременных женщин не проводились. У беременных женщин азтреонам применяется только по строгим, угрожающим жизни состояниям, когда ожидаемая польза терапии для матери выше возможного риска для плода. На время терапии азтреонамом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия азтреонама

Нервная система и органы чувств: головокружение, бессонница, головная боль, вертиго, спутанность сознания, парестезия, судороги, диплопия, шум в ушах, извращение вкуса.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): снижение артериального давления, транзиторные изменения на электрокардиограмме (включая желудочковую бигеминию, преждевременное сокращение желудочков), «приливы» крови, нейтропения, панцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз.
Пищеварительная система: спастические боли в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта, онемение языка, неприятный запах изо рта, тошнота, рвота, диарея (включая диарею, вызванную Clostridium difficile), стоматит, изменение вкуса, кандидамикоз, желтуха, гепатит, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, псевдомембранозный колит (развитие симптомов псевдомембранозного колита возможно как во время, так и после окончания лечения азтреонамом).
Дыхательная система: свистящее дыхание, боль в грудной клетке, бронхоспазм, одышка, чиханье, заложенность носа.
Мочеполовая система: вагинит, вагинальный кандидоз, болезненность молочных желез, набухание молочных желез.
Опорно-двигательная система: боль в мышцах, миалгия, артралгия.
Кожные покровы: пурпура, зуд, петехии, обильное потоотделение.
Аллергические реакции: анафилаксия, бронхоспазм, ангионевротический отек, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, крапивница.
Прочие: слабость, лихорадка, недомогание.
Лабораторные показатели: повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, положительная проба Кумбса, увеличение протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени, гиперкреатининемия.
Местные реакции: при внутривенном введении — тромбофлебит, флебит, неприятные ощущения в месте внутримышечного введения.

Взаимодействие азтреонама с другими веществами

Азтреонам проявляет синергизм (взаимно усиливает антибактериальный эффект) при совместном применении с клиндамицином, ванкомицином, аминогликозидами, карбапенемами, цефалоспоринами, пенициллинами, метронидазолом.
При совместном использовании аминогликозидов и азтреонама, в особенности при применении высоких доз или при продолжительном лечении, необходим контроль функционального состояния почек из-за возможной нефротоксичности, а также состояние вестибулярного аппарата и слухового нерва из-за потенциальной ототоксичности аминогликозидов.
При совместном использовании азтреонама с пероральными антикоагулянтами рекомендуется контроль показателей свертываемости крови. Возможно, потребуется коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.
Азтреонам фармацевтически несовместим в одном флаконе с цефрадином, нафциллином, гепарином, метронидазолом. При совместном использовании не следует смешивать эти лекарственные препараты в одном шприце или одной инфузионной среде; при внутримышечном введении указанные лекарственные препараты необходимо вводить в разные участки тела; при внутривенном введении вводить раздельно, соблюдая определенную последовательность с как можно большим временным интервалом между инфузиями (инъекциями), или применять отдельные внутривенные катетеры.

Передозировка

Нет данных о передозировке азтреонамом.
Сиптомы. При передозировке азтреонамом развиваются полиморфные неспецифические проявления. При передозировке азтреонамом необходимо проведение симптоматического лечения; в случае необходимости, концентрации азтреонама в плазме крови могут быть снижены при помощи гемодиализа или перитонеального диализа.

Торговые названия препаратов с действующим веществом азтреонам