Описание действующего вещества Ацитретин/ Acitretinum.

Формула: C21H26O3, химическое название: (E)-9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметилнонатетраеновая кислота.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ дерматотропные средства.
Фармакологическое действие: противопсориатическое.

Фармакологические свойства

Ацитретин является системным ретиноидом, синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. Ацитретин нормализует процессы дифференцировки, обновления и ороговения клеток кожи (включая и при псориазе). Механизм действия ацитретина остается, в основном, неизвестным. Лечение ацитретином продолжается до исчезновения псориатических поражений. При нарушении ороговения продолжительно назначаются поддерживающие минимальные эффективные дозы (до 50 мг в сутки).
В доклинических исследованиях не выявлено канцерогенного и мутагенного действия, прямой гепатотоксичности ацитретина. На животных ацитретин оказывал выраженное тератогенное действие.
Ацитретин достаточно полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет примерно 60% (увеличивается при приеме после или во время еды), но может варьировать от 36 до 95%. Максимальная концентрация достигается через 1 – 4 часа. С белками плазмы связывается на 99%. Ацитретин обладает высокой липофильностью, поэтому легко проникает в ткани, через плацентарный барьер и в грудное молоко. Ацитретин метаболизируется путем глюкуронидирования, отщепления боковой цепи и изомеризации (с образованием 13-цис-изомера). Период полувыведения ацитретина составляет 50 часов, 13-цис-изомера — 60 часов. 99% препарата выводится в течение 36 дней после прекращения приема в виде метаболитов с желчью и мочой в равных количествах. В некоторых случаях в организме образуется этретинат, период полувыведения которого составляет примерно 4 месяца. Ацитретин и все его продукты метаболизма полностью выводятся из организма в течение 2 лет после окончания терапии.

Показания

Тяжелые формы псориаза, пустулезный псориаз (генерализованный или локализованный), псориатическая эритродермия, врожденный ихтиоз, болезнь Дарье, красный плоский лишай, другие тяжелые нарушения ороговения, устойчивые к традиционным видам лечения.

Способ применения ацитретина и дозы

Ацитретин принимается внутрь, 1 раз в сутки, во время еды или с молоком. Взрослые — 25 – 30 мг в сутки в течение 2 – 4 недель, далее — по 25 – 50 мг в течение 6 – 8 недель, возможно повышение максимальной суточной дозы до 75 мг. Дети — 500 мкг/кг в сутки, возможно кратковременное увеличение дозы до 1 мг/кг в сутки (но не больше 35 мг в сутки); поддерживающая доза по возможности должна быть более низкой.
Ацитретин может назначаться только врачами, которые имеют опыт использования системных ретиноидов и понимают риск тератогенного действия.
Необходим контроль функции печени (до начала и каждые 7 – 14 дней лечение первые 2 месяца, далее — каждые 3 месяца и после прекращения лечения; при наличии изменений анализы проводят каждые 7 дней, и, если функциональное состояние печени ухудшается или не приходит в норму, то препарат отменяют), концентрации триглицеридов и холестерина в плазме крови натощак, в особенности при наличии нарушений липидного обмена, ожирении, сахарном диабете, хроническом алкоголизме, при продолжительной терапии.
У больных с сахарным диабетом следует тщательно контролировать содержание глюкозы в крови, у детей необходимо следить за ростом и развитием костей.
Лечение женщин детородного возраста начинают на 2 или 3 день менструального цикла; они должны применять контрацептивные препараты в течение 4 недель до начала терапии, во время всего курса лечения и, как минимум, 2 года после его окончания. Обязательно проводить дополнительные исследования на беременность. Во время лечения и 2 месяца после его окончания женщины детородного возраста не должны употреблять алкоголь, а также напитки, продукты или лекарственные препараты его содержащие, так как есть клинические данные о том, что при совместном использовании ацитретина и алкоголя в организме образуется этретинат. Этретинат является высоко тератогенным и имеет более продолжительный период полувыведения (примерно 120 часов) по сравнению с ацитретином.
Нельзя переливать кровь женщинам детородного возраста от пациентов, которые получают ацитретин. Донорство крови запрещено во время лечения ацитретином и 2 года после его завершения.
Не передавать ацитретин другим пациентам. Просроченный или неиспользованный препарат необходимо уничтожить согласно действующему законодательству.
Необходим тщательный контроль нарушений зрения.
Из-за риска развития доброкачественной внутричерепной гипертензии необходимо немедленно отменить ацитретин и обратиться к невропатологу при появлении сильных головных болей, тошноты, рвоты и нарушений зрения.
Пациентам, которые продолжительно принимают ацитретин, необходимо регулярно проводить соответствующие обследования с учетом возможности аномалий окостенения. При возникновении таких осложнений стоит обсудить с больным ход дальнейшей терапии, тщательно оценивая соотношение пользы и риска.
При приеме ретиноидов усиливается влияние ультрафиолетового излучения на организм. Стоит избегать чрезмерного пребывания под солнечными лучами и ограничить использование ультрафиолетовых ламп (например, солярий). В случае необходимости применять солнцезащитные средства с высоким фактором защиты (не меньше SPF 15).
Терапия высокими дозами ретиноидов может менять настроение, включая раздражительность, депрессию, агрессию.
При развитии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо снизить дозу или отменить препарат.
В настоящее время известны не все последствия использования ацитретина, которые могут развиваться в течение жизни.
Во время лечения необходима осторожность (особенно в темное время суток) при управлении автотранспортом или занятии потенциально опасными видами деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим ретиноидам и витамину А), беременность, грудное вскармливание, выраженная хроническая гиперлипидемия, выраженные нарушения функционального состояния печени или/и почек, совместное лечение витамином A, тетрациклинами, метотрексатом, другими ретиноидами.

Ограничения к применению

Сахарный диабет, панкреатит в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование ацитретина противопоказано при беременности и в период кормления грудью.
Ацитретин является высоко тератогененным препаратом. Ацитретин противопоказан женщинам, способным забеременеть во время терапии или на протяжении 2 лет после ее отмены. Риск развития врожденных пороков особенно высок, если ацитретин принимают до или во время беременности, и не зависит от длительности лечения и дозы препарата.
Ацитретин противопоказан, если не выполнены все следующие условия:

• наличие нарушения ороговения, которое устойчиво к стандартным видам терапии;
• уверенность в том, что больная выполняет и понимает все указания врача;
• пациентка способна без пропусков применять оговоренные противозачаточные препараты;
• применение женщиной, способной к деторождению, эффективных противозачаточных средств (одновременно 2 метода контрацепции) без перерывов в течение 4 недель до начала терапии, во время лечения и два года после его отмены, при этом основным методом контрацепции должно быть внутриматочное противозачаточное средство или комбинированный пероральный контрацептив, дополнительным является использование диафрагмы (колпачка) или презерватива, применение низкодозированных монопрепаратов прогестерона (минипилли) не рекомендуется, так как возможно ослабление их контрацептивного эффекта на фоне приема ацитретина;
• такие же противозачаточные меры необходимы каждый раз при повторении курса терапии, вне зависимости от его длительности, и соблюдаться два года после его окончания;
• при подозрении на беременность необходимо немедленное обращение к врачу;
• терапия не должна начинаться раньше 2 или 3 дня ближайшего полноценного менструального цикла;
• получение отрицательного результата обследования на беременность за три дня до начала терапии (минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл), во время лечения рекомендовано проведение обследования на беременность каждые 28 дней, при повторном назначении препарата необходимо предоставить врачу отрицательный результат на беременность, который делают не раньше, чем за 3 дня до начала приема препарата, после отмены лечения тест на беременность необходимо проводить в течение 2-х лет каждые 1 — 3 месяца;
• до начала лечения врачу необходимо детально проинформировать пациентку о всех мерах предосторожности, риске развития тяжелых пороков у плода и возможных последствиях наступления беременности при лечения или в течение 2 лет после его окончания;
• при наступлении беременности, несмотря на все меры предосторожности, во время терапии или в течение двух лет после ее окончания, имеется высокий риск спонтанного аборта, развития тяжелых пороков у плода (грыжа головного мозга, пороки развития со стороны сосудов, сердца, центральной нервной системы, тимуса, скелета и другие), особенно этот риск повышен во время терапии и в течение 2 месяцев после ее отмены, через 2 года риск снижается, но полностью его исключать нельзя (из-за возможного образования этретината);
• отказ от алкоголя во время лечения и в течение двух месяцев после его окончания.

Побочные действия ацитретина

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, повышение внутричерепного давления, сухость и воспаление слизистой оболочки (например, ксерофтальмия, конъюнктивит), непереносимость контактных линз, снижение четкости зрения, ночная слепота (гемералопия), язвы роговицы, нарушение слуха, шум в ушах.
Дыхательная система: сухость и воспаление слизистой оболочки (например, ринит, носовое кровотечение).
Пищеварительная система: сухость слизистой оболочки полости рта, трещины в углах рта, стоматит, жажда, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, гингивит, нарушение вкусовых ощущений, ректальное кровотечение, гепатит, желтуха.
Кожа и подкожные ткани: зуд, хейлит, алопеция, шелушение кожи по всему телу, в особенности на ладонях и подошвах, липкая кожа, хрупкость кожи, дерматит, ломкость ногтей, изменение структуры волос, паронихия, трещины на коже, эритема, буллезный дерматит, реакции фотосенсибилизации, мадароз, пиогенная гранулема, крапивница, ангионевротический отек.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, боль в костях, миалгия, гиперостоз, увеличение имевшихся гиперостозов, кальциноз мягких тканей, гиперостоз позвонковых связок с последующей компрессией спинного мозга, изменения костной ткани у детей, включая гиперостоз скелета, преждевременное закрытие эпифизов, внекостную кальцификацию.
Лабораторные данные: гиперкальциемия, обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки крови, обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.
Прочие: гиперчувствительность, приливы крови к лицу, периферические отеки, изменение толерантности к глюкозе, вульвовагинит, вызванный Candida albicans.

Взаимодействие ацитретина с другими веществами

Ацитретин несовместим с метотрексатом, тетрациклинами, витамином A и прочими ретиноидами. Совместное использование ацитретина с витамином А и/или другими ретиноидами может привести к гипервитаминозу А. Как ацитретин, так и тетрациклины могут повышать внутричерепное давление, поэтому противопоказано их одновременное применение. При совместном использовании метотрексата и этретината (ретиноид с более длительным периодом полувыведения) возрастает риск развития гепатита, поэтому противопоказано одновременное назначение метотрексата и ацитретина. Ацитретин может снизить противозачаточное действие мини-пили с прогестероном, поэтому во время терапии ацитретином не использовать их для контрацепции. Этанолсодержащие напитки и препараты способствуют образованию этретината. Ацитретин вытесняет из связи с белками фенитоин. Одновременное использование глибенкламида и ацитретина может снизить гипогликемический эффект глибенкламида. Рекомендован тщательный контроль пациентами с сахарным диабетом, которые принимают глибенкламид и ацитретин. Взаимодействий между другими препаратами (например, циметидин, дигоксин, комбинированные эстроген/прогестогенные пероральные контрацептивы) и ацитретином не обнаружено. Ацитретин не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Передозировка

При передозировке ацитретином развиваются головная боль, головокружение, сонливость, раздражительность, тошнота, рвота, кожный зуд (симптомы передозировки идентичны таковым при остром гипервитаминозе А). Необходима отмена препарата и симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом ацитретин