Описание действующего вещества Севофлуран/ Sevofluranum.

Формула: C4H3F7O, химическое название: 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(фторметокси)пропил.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ наркозные средства.
Фармакологическое действие: наркозное ингаляционное.

Фармакологические свойства

Севофлуран, фторированное производное метилизопропилового эфира, является жидким средством для общей анестезии, которое используют при помощи испарителя. Севофлуран не взрывается и не воспламеняется. Если хранить севофлуран при нормальном комнатном освещении, то он сохраняет стабильность. Под действием тепла или в присутствии сильных кислот не происходит существенного распада севофлурана. Севофлуран не вызывает коррозию меди, нержавеющей стали, алюминия, никелированной меди, хромированной меди, медно-бериллиевого сплава. Севофлуран при контакте с поглотителем углекислого газа (в особенности, если он содержит гидроксид калия) в наркозном аппарате может разрушаться. Разрушение севофлурана минимально, продукты его распада не токсичны и не определяются при применении, согласно рекомендациям, свежих поглотителей. При применении сухого поглотителя, увеличении температуры поглотителя, повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа возрастает распад севофлурана и образование продуктов разрушения. Под действием щелочей разрушение севофлурана протекает по двум путям. В первом случае от молекулы севофлурана отщепляется фтороводород и образуется соединение А (пентофторизопропилфторметиловый эфир). По второму пути разрушение севофлурана происходит только при наличии сухого поглотителя углекислого газа, при этом севофлуран превращается в формальдегид и гексафторизопропанол. Гексафторизопропанол не генотоксичен, не активен, быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выводится из организма. Токсичность гексафторизопропанола сравнима с токсичностью севофлурана. Формальдегид имеется в реакциях нормального метаболизма, но во время контакта с пересушенным сорбентом углекислого газа распадается до формиата и метанола. В дальнейшем из формиата под воздействием высокой температуры образуется монооксид углерода. Метанол может реагировать с пентофторизопропилфторметиловым эфиром (соединение А), в результате путем метоксилирования дополнительно образуется соединение В. Затем образуются соединения С, D и Е путем дальнейшего отщепления фтороводорода от соединения В. Метанол, формальдегид, монооксид углерода, соединения А, В, С и D и, возможно, некоторые другие продукты распада могут образоваться при контакте севофлурана с сухим поглотителем, в особенности, если он содержит гидроксид калия.
Ингаляционное применение севофлурана вызывает быструю утрату сознания, восстанавливающегося после прекращения анестезии. В зависимости от изменения концентрации севофлурана во вдыхаемой смеси может быстро меняться глубина анестезии. Севофлуран вызывает минимальное возбуждение и минимальные признаки раздражения верхних дыхательных путей. Севофлуран не вызывает избыточную стимуляцию центральной нервной системы и секрецию в трахеобронхиальном дереве. Севофлуран вызывает дозозависимое снижение артериального давления и подавление дыхательной функции. Пороговый уровень севофлурана, который обусловливает развитие аритмий под воздействием эпинефрина, сопоставим с таковым изофлурана и выше пороговой концентрации галотана. Севофлуран не вызывает нарастания печеночной или почечной недостаточности и оказывает минимальное влияние на внутричерепное давление. Даже при продолжительной общей анестезии (приблизительно до 9 часов) севофлуран не действует на концентрационную функцию почек.
Быстрое увеличение концентрации препарата в альвеолах при введении в наркоз и быстрое ее снижение после прекращения ингаляции обеспечивает низкая растворимость севофлурана в крови. Соотношение концентрации препарата в альвеолах и концентрации препарата во вдыхаемой смеси в фазу накопления через полчаса после ингаляции севофлурана равно 0,85. В фазу выведения соотношение альвеолярных уровней через 5 минут составляет 0,15. Не более 5% всасываемой дозы подвергается метаболизму при участии изофермента GYP 2E1 цитохрома Р450 в гексафторизопропанол с выделением диоксида углерода и неорганического фтора, (или только одного диоксида углерода). Гексафторизопропанол быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется из организма почками с мочой. Севофлуран является единственным фторированным летучим препаратом для общей анестезии, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты. Концентрация ионов фтора зависит от состава смеси, концентрации введенного севофлурана, продолжительности общей анестезии. Дефторирование севофлурана барбитураты не вызывают.

Показания

Вводная и поддерживающая общая анестезия.

Способ применения севофлурана и дозы

При проведении общей анестезии необходимо знать, в какой концентрации севофлурана поступает из испарителя. Для этого можно применять испаритель, который специально калиброван для севофлурана.
При введении в общую анестезию доза устанавливается индивидуально и титруется до достижения необходимого эффекта с учетом состояния пациента и его возраста. После ингаляции севофлурана можно ввести короткодействующий барбитурат или другой препарат для внутривенной вводной общей анестезии. Чтобы ввести в общую анестезию, севофлуран можно использовать в смеси оксида азота и кислорода или только в кислороде.
Перед оперативным вмешательством ингаляция препарата в концентрации до 8%, как правило, обеспечивает у пациентов (дети и взрослые) введение в общую анестезию в течение не более 2 минут.
Для поддерживающей общей анестезии необходимую стадию наркоза можно поддерживать путем ингаляции севофлурана в концентрации 0,5 – 3% вместе с динитрогена оксидом или без него.
Минимальная альвеолярная концентрация — это концентрация, при которой у половины больных нет двигательной активности в ответ на однократное раздражение (надрез кожи).
Значения минимальной альвеолярной концентрации для взрослых и детей с учетом возраста: 80 лет — севофлуран в кислороде — 1,4%, в смеси (65% оксида азота и 35% кислорода) — 0,7%; 60 лет — севофлуран в кислороде — 1,7%, в смеси (65% оксида азота и 35% кислорода) — 0,9%; 40 лет — севофлуран в кислороде — 2,1%, в смеси (65% оксида азота и 35% кислорода) — 1,1%; 25 лет — севофлуран в кислороде — 2,6%, в смеси (65% оксида азота и 35% кислорода) — 1,4%; от 3 до 12 лет севофлуран в кислороде — 2,5%; от 0,5 до 3 лет — севофлуран в кислороде — 2,8%, в смеси (65% оксида азота и 35% кислорода) — 2%; от 1 до 6 месяцев — севофлуран в кислороде — 3%; от 0 до 1 месяца (доношенные новорожденные) — севофлуран в кислороде — 3,3%.
При добавлении динитрогена оксида минимальная альвеолярная концентрация севофлурана снижается, она также снижается с возрастом.
Севофлуран могут использовать только врачи, которые имеют опыт проведения общей анестезии. При использовании препарата следует иметь наготове оборудование для оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких, восстановления проходимости дыхательных путей, реанимации.
Так как из общей анестезии севофлураном пациенты обычно выходят быстро, то послеоперационная анальгезия им может потребоваться раньше.
Следует осуществлять контроль всех пациентов, у которых проводится анестезия при помощи севофлурана, включая мониторинг электрокардиограммы, артериального давления, насыщения кислородом и парциального давления углекислого газа в конце выдоха.
У восприимчивых пациентов может развиться гиперметаболизм скелетных мышц, в результате чего возрастает потребность мышц в кислороде и развивается синдром злокачественной гипертермии. Гиперкапния является первым признаком синдрома злокачественной гипертермии, также он проявляется следующими клиническими симптомами: тахикардия, ригидность мышц, цианоз, тахипноэ, нестабильность артериального давления, аритмии. Эти неспецифические симптомы также могут появиться при ранней стадии общей анестезии, гиперкапнии, острой гипоксии, гиповолемии. Терапия злокачественной гипертермии заключается в отмене севофлурана, внутривенном введении дантролена, поддерживающем симптоматическом лечении. Также необходим контроль и по возможности поддержка диуреза, так как позднее может развиться почечная недостаточность.
Для подачи севофлурана необходимо применять только специально калиброванные испарители, так как стадия наркоза может быстро и легко меняться. При углублении общей анестезии отмечается нарастание подавления дыхательной функции и снижения артериального давления.
При поддержании общей анестезии повышение уровня севофлурана вызывает дозозависимое снижение артериального давления. Поскольку севофлуран нерастворим в крови, то указанные гемодинамические изменения могут наступать раньше, чем в случае применения других ингаляционных анестетиков. Сильное снижение артериального давления может быть связано с глубиной общей анестезией. Путем снижения концентрации подаваемого севофлурана можно повысить артериальное давление.
Для профилактики ишемии миокарда у пациентов с коронарной болезнью сердца необходимо поддерживать стабильную гемодинамику.
Пациентов следует тщательно наблюдать перед транспортировкой в отделение после выхода из общей анестезии.
Так как через несколько минут после начала ингаляции севофлурана наблюдается усиление действия миорелаксантов, то уменьшение дозы миорелаксантов во время вводной общей анестезии может привести к неадекватному расслаблению мышц или задержке интубации трахеи. Не следует снижать дозы недеполяризующих миорелаксантов при эндотрахеальной интубации. Дополнительные дозы миорелаксантов при поддержании общей анестезии вводят с учетом ответа на стимуляцию нервов.
Севофлуран необходимо использовать с осторожностью при нейрохирургических операциях, когда существует риск повышения внутричерепного давления. Также необходимы меры, которые направлены на снижение внутричерепного давления, например, гипервентиляция.
Содержание неорганического фтора, как правило, становится максимальным в течение 2 часов после прекращения введения препарата. В течение 2 суток этот показатель возвращается к дооперационному значению. Увеличение содержания фтора не сопровождается нарушением функционального состояния почек.
Использование препаратов для ингаляционной анестезии у детей в редких случаях вызывало гиперкалиемию, что приводило к развитию сердечных аритмий и смерти в послеоперационном периоде. У больных с клинически проявляющейся и скрытой нейромышечной патологией (особенно у пациентов с миодистрофией Дюшена) риск указанных осложнений выше. Во многих случаях имелась связь развития этих осложнений с совместным использованием суксаметония. У данных больных также наблюдались значимое повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови и в некоторых случаях изменения состава мочи, которые указывают на миоглобинурию. Несмотря на некоторое сходство с симптомами злокачественной гипертермии, ни в одном из этих случаев не были выявлены мышечная ригидность или признаки, которые связаны с повышенным метаболизмом в мышцах. Необходимо немедленно начать мероприятия для купирования гиперкалиемии и устойчивой аритмии, а также провести обследование по выявлению скрыто протекающей нейромышечной патологии.
В постмаркетинговых наблюдениях были выявлены случаи нарушений функции печени и гепатита (с желтухой или без нее) в послеоперационном периоде. Севофлуран необходимо использовать с осторожностью у больных с нарушениями функционального состояния печени, а также при одновременном использовании препаратов, которые способны нарушить функцию печени. Есть информация о том, что использование галогенсодержащих анестетиков в анамнезе, в особенности в течение предыдущих трех месяцев, может повысить риск развития поражения печени; а также о том, что экспозиция галогенсодержащих углеводородов в анамнезе может повышать возможность повреждений печени. У пациентов, которые перенесли после использования других ингаляционных анестетиков желтуху, повреждение печени, эозинофилию, лихорадку неясного происхождения рекомендуется избегать использования севофлурана, если имеется возможность проведения общей анестезии при помощи средств регионарной анестезии или для внутривенного введения.
Применять севофлуран следует с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, так как безопасность применения препарата у этой группы пациентов окончательно не установлена. Экспериментальные и клинические данные указывают на возможность поражения почек, предположительно за счет пентофторизопропилфторметилового эфира (компонент А). Применение севофлурана может быть связано с развитием протеинурии и глюкозурии. Необходимо учитывать все факторы, которые ведут к увеличению экспозиции компонента А, в особенности длительность экспозиции, концентрацию севофлурана, скорость подачи газовой смеси.
Необходима своевременная замена сорбентов углекислого газа. Если сорбент углекислого газа высыхает, например, при продолжительном воздействии сухого газа, то усиливается экзотермическая реакция, происходящая при взаимодействии севофлурана и сорбентов углекислого газа. Описаны редкие случаи спонтанного воспламенения или/и чрезмерного перегревания в аппаратах для ингаляционной общей анестезии при применении севофлурана с пересушенными сорбентами. Возможна необычная задержка повышения или неожиданное снижение вдыхаемой концентрации севофлурана (при сравнении с установками испарителя) при перегревании резервуаров с сорбентом углекислого газа.
Если анестезиолог подозревает, что пересушен сорбент углекислого газа, то его перед использованием севофлурана необходимо заменить. При пересыхании сорбента не всегда меняется цвет индикатора, поэтому нельзя считать отсутствие изменений цвета индикатора подтверждением адекватной гидратации. Независимо от цвета индикатора сорбенты углекислого газа необходимо менять регулярно.
После проведения общей анестезии в течение некоторого времени следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания (включая управление транспортными средствами). Возможность возобновления занятий этими видами деятельности определяет анестезиолог.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к другим галогенизированным препаратам), злокачественная гипертермия (подозреваемая или подтвержденная генетическая восприимчивость), период лактации.

Ограничения к применению

Черепно-мозговая гипертензия, почечная недостаточность, нейромышечные заболевания, повышенное внутричерепное давление, митохондриальные заболевания, нарушения функции печени, ишемическая болезнь сердца, склонность к возникновению судорог, тахикардия типа «пируэт» в анамнезе, склонность к удлинению интервала QT, совместное использование препаратов, которые способны вызывать нарушение функционального состояния печени, применение при акушерских операциях, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Строго контролируемые и адекватные исследования использования севофлурана у беременных женщин не проводились. Изучение репродукции на животных (кролики и крысы) не выявило признаков нарушения фертильности или вреда для плода. Во время беременности севофлуран следует использоваться только в случае необходимости, когда ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Для матери и новорожденного установлена безопасность севофлурана при его использовании для общей анестезии при кесаревом сечении. Во время родовой деятельности и при родах через естественные родовые пути не установлена безопасность севофлурана. Севофлуран вызывает расслабление мышц матки, поэтому существует риск развития маточного кровотечения. Севофлуран должен использоваться с осторожностью при акушерских операциях. На время применения севофлурана, а также в течение 2 суток после его использования необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли севофлуран с грудным молоком).

Побочные действия севофлурана

Иммунная система: анафилактические реакции, гиперчувствительность, аллергические реакции, псевдоанафилактические реакции, сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, контактный дерматит, отек лица.
Нервная система: головокружение, сонливость, головная боль, ажитация, спутанность сознания, дистония, судороги, изменение настроения, повышение внутричерепного давления.
Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): брадикардия, подавление функции сердца, снижение или повышение артериального давления, тахикардия, аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, полная атриовентрикулярная блокада, инверсия зубца Т, бигеминия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада второй степени, предсердная аритмия, снижение сегмента ST, синкопальные состояния, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, остановка сердца, кровотечения, лейкоцитоз.
Дыхательная система: кашель, подавление функции дыхания, усиление кашля, ларингоспазм, нарушения дыхания, задержка дыхания, обструкция дыхательных путей, бронхоспазм, апноэ, гипоксия, свистящее дыханием, одышка, угнетение дыхания.
Пищеварительная система: тошнота, повышенное слюноотделение, рвота, панкреатит, гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, желтуха, повышение активности ферментов печени.
Прочие: мышечная ригидность, тубулярный интерстициальный нефрит, отеки, лихорадка, озноб, гипотермия, чувство дискомфорта в области грудной клетки, злокачественная гипертермия, гипергликемия, повышение неорганического фтора в сыворотке крови, гиперкреатининемия, повышение концентрации фосфора в плазме крови, изменения концентрации глюкозы, изменения числа лейкоцитов, преходящее повышение концентрации фторидов.

Взаимодействие севофлурана с другими веществами

Эффективность и безопасность севофлурана подтверждена при совместном использовании с различными препаратами, которые часто применяются в хирургической практике: миорелаксантами, препаратами, которые оказывают влияние на функцию центральной и вегетативной нервной системы; гормонами и их синтетическими производными, препаратами крови, антимикробными препаратами, включая аминогликозиды, сердечно-сосудистыми средствами, включая эпинефрин.
Севофлуран можно использовать с бензодиазепинами, барбитуратами, опиоидными анальгетиками.
Опиоидные анальгетики и бензодиазепины снижают минимальную альвеолярную концентрацию севофлурана.
Севофлуран усиливает эффект векурония бромида, панкурония бромида, атракурия безилата; необходима коррекция дозы.
При совместном использовании оксида азота снижается минимальная альвеолярная концентрация севофлурана.
Препараты, которые способны вызывать индукцию изофермента CYP2Е1 цитохрома Р450 (например, этанол, изониазид), могут усиливать метаболизм севофлурана и повышать концентрацию фторидов в сыворотке крови.

Передозировка

При передозировке севофлураном прекращают его введение, обеспечивают поддержание проходимости дыхательных путей, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контролируемая или вспомогательная вентиляция легких с введением кислорода.

Торговые названия препаратов с действующим веществом севофлуран