Описание действующего вещества Далтепарин натрия/ Dalteparinum natrium.

Формула: нет данных, химическое название: натриевая соль деполимеризованного гепарина со средней молекулярной массой около 5000 Д; низкомолекулярный гепарин.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ антикоагулянты.
Фармакологическое действие: антитромботическое, антикоагулянтное.

Фармакологические свойства

Далтепарин натрия является низкомолекулярным гепарином (средняя молекулярная масса составляет 4000 — 6000 дальтон), который получают путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с дальнейшей ионообменной хроматографической очисткой. Далтепарин натрия представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (в качестве концевых групп олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро-D-маннитола), которые имеют среднюю молекулярную массу 6000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 дальтон; степень сульфатирования составляет от 2 до 2,5 на дисахарид.
Далтепарин натрия оказывает прямое антикоагуляционное действие. Далтепарин натрия, связываясь с антитромбином III, потенцирует его ингибирующее действие на активность, главным образом, фактора свертывания Ха. В меньшей степени далтепарин натрия снижает активность тромбина (фактор IIа), так как полисахаридные цепочки необходимой длины, чтобы ингибировать тромбин (должны содержать не менее 18 олигосахаридов), определяются лишь в 25 — 50 % молекул низкомолекулярного гепарина. Для далтепарина натрия соотношение анти-IIа-факторной и анти-Ха-факторной активности составляет 1 к 2,2 (для гепарина это соотношение равно 1 к 1). Антитромботический эффект далтепарина натрия четко коррелирует с подавлением активности фактора Ха. Далтепарин натрия незначительно изменяет функцию тромбоцитов и метаболизм липидов, так как слабо связывается с эндотелиальными клетками. Далтепарин натрия оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Далтепарин натрия не вызывает значительных изменений фибринолиза, агрегации тромбоцитов, тромбинового и протромбинового времени, активности тромбоцитарного фактора 4, активированного частичного тромбопластинового времени. Далтепарин натрия незначительно увеличивает уровень свободных жирных кислот и триглицеридов в сыворотке крови, в малой степени стимулирует липолитическую активность и выделение тканевой липазы. Показана эффективность далтепарина натрия для снижения риска тромбоза глубоких вен при ишемическом инсульте и тромбоза левого желудочка при остром инфаркте его передней стенки, при терапии диссеминированного внутрисосудистого свертывания (монотерапия или в составе комбинированного лечения), для профилактики повторных тромбоэмболий у больных с наличием противопоказаний к назначению гепарина и непрямых антикоагулянтов, для профилактики тромбозов при протезировании тазобедренного сустава.
Эффективность и безопасность использования далтепарина натрия у пациентов до 18 лет не установлена. При использовании далтепарина натрия у больных до 18 лет необходимо контролировать анти-Ха активность. Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, которая скорректирована по массе тела, вероятно, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с плазменными белками. Дети до 2 — 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, скорее всего, из-за большего объема распределения у них. Другими причинами необходимости использования более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина или/и более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженного содержания антитромбина в сыворотке крови.
Биодоступность далтепарина натрия при подкожном введении составляет 81 — 93 %. Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. С белками плазмы далтепарин натрия связывается менее 10 %, объем распределения составляет 40 — 60 мл/кг. Максимальная концентрация при подкожном введении достигается через 4 часа и при дозах 2500, 5000 и 10000 МЕ составляет соответственно 0,15 — 0,23, 0,34 — 0,48, 0,72 — 0,92 МЕ/мл. Терапевтическая концентрация далтепарина натрия в сыворотке крови (по анти-Ха-факторной активности) составляет 0,2 — 1 МЕ/мл. Далтепарин натрия выводится в основном почками, но биологическая активность фрагментов, которые выводятся почками, изучена недостаточно. Период полувыведения при внутривенном введении составляет 2 часа, при подкожном введении — 3 — 5 часов. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина натрия из сыворотки крови после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ (анти-Ха)/кг составил примерно 19,2 — 30 и 13,2 — 18 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения — 1,17 — 1,77 и 2,2 — 2,8 часа. У больных с почечной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 6 — 7 часов; у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата. Далтепарин натрия не проникает через гематоплацентарный барьер. Установлено, что при приеме профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, которая эквивалентна соотношению молоко / сыворотка крови менее 0,025 — 0,224. Не выявлено мутагенности далтепарина натрия in vitro и в исследованиях на животных.

Показания

Лечение: тромбоэмболия легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; инфаркт миокарда без зубца Q; нестабильная стенокардия; длительная терапия (до 6 месяцев) для предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении хирургических вмешательств, включая в брюшной полости у больных с риском развития тромбоэмболических осложнений (тучность, возраст старше 40 лет, продолжительность наркоза более 0,5 часа, тромбоз легочной артерии или глубоких вен в анамнезе, наличие злокачественного новообразования); свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемофильтрации и гемодиализе у больных с хронической и острой почечной недостаточностью; тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (включая состояния, которые требуют постельного режима).

Способ применения далтепарина натрия и дозы

Далтепарин натрия вводится подкожно или внутривенно (струйно или капельно). Во время введения далтепарина натрия пациент должен находиться в положении лежа или сидя. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы терапии.
Тромбоэмболия легочной артерии и острый тромбоз глубоких вен. Далтепарин натрия вводится подкожно 1 — 2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать лечение непрямыми антикоагулянтами (антагонисты витамина К). Комбинированное лечение необходимо продолжать, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это происходит не раньше пятого дня лечения). Терапию больных в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в стационаре. При введении 1 раз в сутки доза составляет 200 МЕ/кг массы тела подкожно; разовая дневная доза не должна быть больше 18000 МЕ. При введении 2 раза в сутки доза составляет по 100 МЕ/кг массы тела подкожно 2 раза в сутки. Рекомендованная максимальная концентрация далтепарина натрия в сыворотке крови должна составлять 0,5 — 1 МЕ анти-Ха/мл.
Профилактика тромбообразования при оперативных вмешательствах. Далтепарина натрия необходимо вводить подкожно. При использовании препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в сыворотке крови составляют 0,1 — 0,4 МЕ анти-Ха/мл. Профилактика тромбообразования при проведении оперативных вмешательств в общей хирургической практике: больным с риском развития тромбоэмболических осложнений: препарат вводится подкожно в дозе 2500 МЕ за 2 часа до операции, далее вводится подкожно после операции в дозе по 2500 МЕ в сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока больной находится на постельном режиме (как правило, 5 — 7 дней); больным с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, больные со злокачественными новообразованиями): препарат необходимо использовать в течение всего периода, когда пациент находится на постельном режиме (как правило, 5 — 7 дней), при начале профилактики в день проведения операции — 2500 МЕ подкожно за 2 часа до операции и 2500 МЕ подкожно через 8 — 12 часов, но не раньше чем через 4 часа после окончания операции, далее со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ подкожно; при начале профилактики за день до операции — 5000 МЕ подкожно вечером накануне операции, далее по 5000 МЕ подкожно каждый вечер после операции.
Профилактика тромбообразования при проведении ортопедических операций (например, при эндопротезировании тазобедренного сустава): при начале профилактики после операции: 2500 МЕ подкожно через 4 — 8 часов после операции, но не раньше, чем через 4 часа после окончания операции, далее со следующего дня по 5000 МЕ в сутки подкожно; при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ подкожно за 2 часа до операции и 2500 МЕ подкожно через 8 — 12 часов, но не раньше, чем через 4 часа после окончания операции, далее со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ подкожно; при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ подкожно вечером накануне операции, далее по 5000 МЕ подкожно каждый вечер после операции; далтепарин натрия необходимо вводить в течение до 5 недель после операции.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемофильтрации или гемодиализа. Далтепарин натрия вводится внутривенно. Пациентам с острой почечной недостаточностью или пациентам с высоким риском развития кровотечения: внутривенно струйно 5 — 10 МЕ/кг массы тела с дальнейшим внутривенным капельным введением по 4 — 5 МЕ/кг в час; у больных, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, далтепарин натрия характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у больных, которые находятся на хроническом гемодиализе, поэтому у таких пациентов необходим адекватный контроль уровня анти-Ха; рекомендованная максимальная концентрация в сыворотке крови должна составлять 0,2 — 0,4 МЕ анти-Ха/мл. Пациентам с хронической почечной недостаточностью или пациентам без риска развития кровотечения: при длительности гемофильтрации или гемодиализа более 4 часов препарат вводится внутривенно струйно по 30 — 40 МЕ/кг массы тела с дальнейшим внутривенным капельным введением по 10 — 15 МЕ/кг в час; при длительности гемофильтрации или гемодиализа не более 4 часов препарат вводится внутривенно струйно по 30 — 40 МЕ/кг массы тела с дальнейшим внутривенным капельным введением по 10 — 15 МЕ/кг в час или однократно внутривенно струйно в дозе 5000 МЕ; таким больным обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у многих больных нет необходимости осуществлять частый контроль концентрации анти-Ха; при введении терапевтических доз препарата при гемодиализе обычно достигается уровень в сыворотке крови, равный 0,5 — 1 МЕ анти-Ха/мл.
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на электрокардиограмме: рекомендованный максимальный уровень далтепарина натрия в сыворотке должен составлять 0,5 — 1 МЕ анти-Ха/мл; препарат вводят подкожно по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов; максимальная доза не должна быть больше 10000 МЕ каждые 12 часов; при отсутствии противопоказаний, совместно целесообразно проводить лечение ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг в сутки; лечение необходимо проводить пока клиническое состояние больного не станет стабильным (как правило, не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача); далее рекомендуется перейти к продолжительному лечению далтепарином натрия в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование или чрескожные вмешательства) — мужчинам с массой тела 70 кг и более и женщинам с массой тела 80 кг и более следует вводить подкожно по 7500 МЕ каждые 12 часов, мужчинам с массой тела менее 70 кг и женщинам с массой тела менее 80 кг следует вводить подкожно по 5000 МЕ каждые 12 часов; общая продолжительность лечения не должна превышать 45 дней.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтической патологией в острой фазе и ограниченной подвижностью (включая при состояниях, которые требуют постельного режима) далтепарин натрия необходимо вводить подкожно по 5000 МЕ один раз в сутки обычно в течение 12 — 14 дней или дольше (у больных, у которых продолжается ограничение подвижности).
Длительная терапия для профилактики рецидива венозных тромбоэмболий у пациентов со злокачественными новообразованиями: 1 месяц — 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки, разовая дневная доза не должна быть больше18000 МЕ; 2 — 6 месяц — примерно 150 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки, применяя шприцы с фиксированной дозой, с массой тела 56 кг и менее — 7500 МЕ, 57 — 68 кг — 10000 МЕ, 69 — 82 кг — 12500 МЕ, 83 — 98 кг — 15000 МЕ, 99 кг и более — 18000 МЕ. При развитии тромбоцитопении на фоне химиотерапии с количеством тромбоцитов менее 50000/мкл использование далтепарина натрия должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов более 50000/мкл. При количестве тромбоцитов 50000/мкл — 100000/мкл доза далтепарина натрия должна быть снижена на 17 — 33 % относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела больного: с массой тела 56 кг и менее — на 33 % 5000 МЕ, 57 — 68 кг — на 25 % 7500 МЕ, 69 — 82 кг — на 20 % 10000 МЕ, 83 — 98 кг — на 17 % 12500 МЕ, 99 кг и более — на 17 % 15000 МЕ. При восстановлении уровня тромбоцитов более 100000/мкл далтепарина натрия необходимо использовать в полной дозе.
При почечной недостаточности с плазменным уровнем креатинина, который в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, доза далтепарина натрия должна быть отрегулирована так, чтобы поддерживать терапевтическую концентрацию анти-Ха на уровне 1 МЕ/мл (диапазон от 0,5 до 1,5 МЕ/мл), который необходимо измерять в течение 4 — 6 часов после введения препарата. При уровне анти-Ха выше или ниже терапевтического диапазона доза далтепарина натрия должна быть снижена или увеличена, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3 — 4 новых доз. Корректировку доз препарата необходимо производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.
Эффективность и безопасность использования далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время нет возможности дать рекомендации по режиму дозирования далтепарина натрия у пациентов до 18 лет. Некоторым группам больных, которые получают далтепарин натрия, например, пациенты до 18 лет, следует рассмотреть целесообразность оценки максимальной концентрации анти-Ха активности примерно через 4 часа после введения далтепарина натрия. При введении далтепарина натрия один раз в сутки максимальная концентрация анти-Ха активности в общих случаях должна поддерживаться в пределах 0,5 — 1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после применения препарата. При нарушенном функциональном состоянии почек или его физиологических изменения, например, у младенцев, обязательно тщательно контролировать активность анти-Ха. При профилактике уровень анти-Ха активности в общих случаях должен быть в пределах 0,2 — 0,4 МЕ/мл.
Далтепарин натрия не предназначен для внутримышечного введения.
Использование далтепарина натрия возможно только при условии контроля активности подавления фактора Ха (анти-Ха-анализ с применением хромогенного белкового субстрата) (в особенности у детей, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, пациентов с почечной недостаточностью, беременных женщин, пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии); риск развития кровотечений резко возрастает при активности подавления фактора Ха более 1,5 МЕ/мл.
У больных, которые получают лечение по поводу эмболии легочной артерии или острого тромбоза или находятся на гемодиализе, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени может свидетельствовать о передозировке (риск развития кровотечений).
До начала и в ходе терапии необходим контроль гематокрита, числа тромбоцитов, гемоглобина, артериального давления, кала на скрытую кровь.
С осторожностью использовать далтепарина натрия у больных с неконтролируемой артериальной гипертензией, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, применять высокие дозы в раннем послеоперационном периоде.
При терапии нестабильной стенокардии или острого тромбоза глубоких вен высокими дозами далтепарина противопоказано проведение местной анестезии (риск развития кровотечений).
Доза далтепарина натрия должна быть снижена у пациентов пожилого возраста.
Безопасность и эффективность использования далтепарина натрия у пациентов до 18 лет не установлены.
1 МЕ (анти-Ха) низкомолекулярного натриевого гепарина соответствует 1 единице активности, которая определяется по подавлению фактора Ха в сыворотке крови с применением хромогенного белкового субстрата S−2222.
Для приготовления раствора для инфузий далтепарин натрия разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором хлорида натрия в пластиковом или стеклянном флаконе. Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 12 часов.
Комбинированное лечение с ацетилсалициловой кислотой рекомендовано при инфаркте миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардии.
При выполнении спинномозговой пункции или при проведении эпидуральной или спинальной анестезии у больных, которые получают антикоагулянты или которым планируется проведение антикоагулянтного лечения с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, имеется повышенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, которая может привести к постоянному или продолжительному параличу. Риск таких осложнений возрастает при применении постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при совместном использовании лекарственных препаратов, которые воздействуют на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты, прочие антикоагулянты, ингибиторы функций тромбоцитов). При повторных люмбальных или эпидуральных пункциях и травмах риск также возрастает. В этих случаях больные должны находиться под постоянным контролем для своевременного выявления патологической неврологической симптоматики. Показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга) при выявлении неврологической патологии. Извлечение или установку спинального или эпидурального катетера необходимо проводить через 10 — 12 часов после последнего использования далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у пациентов, которые получают более высокие дозы далтепарина натрия (200 МЕ/кг один раз в сутки или 100 — 120 МЕ/кг через каждые 12 часов), этот интервал должен составлять как минимум сутки. Для выявления каких-либо признаков и симптомов неврологических нарушений (например, слабость или онемение в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника) необходимо обеспечивать исключительно тщательное наблюдение за состоянием пациента.
До начала лечения далтепарином натрия и далее регулярно в течение всего периода терапии рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов. Особое внимание необходимо пациентам, у которых при терапии препаратом отмечается быстрое развитие тромбоцитопения, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов меньше 100000/мкл. В этих случаях рекомендован тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии низкомолекулярных гепаринов или гепарина. При положительном или сомнительном результате этого теста, или если тестирование вообще не было произведено, терапию необходимо прекратить.
Нет клинических данных о использовании препарата у больных с тромбоэмболией легочной артерии, также у которых отмечались артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, шок.
Далтепарин натрия вызывает лишь временное удлинение тромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Поэтому увеличение дозы препарата для удлинения активированного частичного тромбопластинового времени может привести к развитию кровотечения и передозировке. Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени необходимо рассматривать только как признак передозировки далтепарином натрия.
Для оценки противосвертывающей активности далтепарина натрия методом выбора является определение анти-Ха-активности хромогенным методом. Не следует применять тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени и тромбинового времени, так как они относительно нечувствительны к активности препарата.
При применении далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Необходима осторожность при терапии высокими дозами препарата больных после хирургических вмешательств. После начала терапии следует постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у больного путем регулярного физикального обследования, тщательного исследования раневого отделяемого, периодического определения уровней анти-Ха активности и гемоглобина.
Забор образцов крови для анализа активности далтепарина натрия необходимо производить в период, когда достигается максимальное содержание препарата в сыворотке крови (через 3 — 4 часа после подкожного введения).
Далтепарин натрия может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, особенно у больных с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом второго типа, метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в крови, использующих калийсберегающие препараты. Необходимо контролировать уровень калия в крови у больных, которые относятся к группам риска.
У пациентов пожилого возраста (в особенности у пациентов старше 80 лет) повышается риск развития кровотечений при использовании далтепарина натрия в терапевтических дозах, поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль.
У больных, которые находятся на гемодиализе, обычно требуется незначительное корректирование дозы и контроль анти-Ха-активности.
У больных с тяжелыми нарушениями функционального состояния печени необходимо снижение дозы далтепарина натрия и регулярный контроль анти-Ха-активности.
Оценить безопасность и эффективность использования далтепарина натрия для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять препарата для этого не рекомендуется.
Продолжительное лечение гепарином связано с риском развития остеопороза. Такой эффект не наблюдался при использовании далтепарина натрия, но риск развития остеопороза нельзя исключать.
У больных с тяжелой хронической или острой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) применение далтепарина натрия в профилактической дозе 5000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции вследствие отсутствия биологической кумуляции и не повышает риск кровотечений.
Единицы действия далтепарина натрия, других низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина, синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим необходимо производить корректировку дозы.
Действие далтепарина натрия на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая повышенную чувствительность к гепарину, другим низкомолекулярным гепаринам, пищевым продуктам или/и лекарственным препаратам, которые получены из органов и мяса свиней); кровотечение, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, желудка и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; наличие в анамнезе или подозрение на наличие в анамнезе вызванной гепарином тромбоцитопении; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, включая геморрагический инсульт; септический эндокардит; гипокоагуляция различного происхождения (повышенная кровоточивость, гемофилия и другие); тяжелые нарушения со стороны свертывающей системы крови; травмы или оперативные вмешательства на спинном и головном мозге, ушах, глазах; совместное использование местной анестезии (при терапии острого тромбоза глубоких вен) и нестабильная стенокардия.

Ограничения к применению

Тромбоцитопатия, тромбоцитопения, дефекты тромбоцитов, состояние после катетеризации крупных артерий и люмбальной пункции, нарушение функционального состояния почек или/и печени, повышенный риск развития кровотечений, гипертензивная или диабетическая ретинопатия, неконтролируемая артериальная гипертензия, ранний послеоперационный период.

Применение при беременности и кормлении грудью

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности использования далтепарина натрия во время беременных (не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; низкая частота клинически значимых кровотечений, большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; уровень преждевременных родов и самопроизвольных абортов соответствовал общепопуляционному; диагностирован только один случай остеопороза; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции). В эксперименте препарат не оказывает фетотоксического или тератогенного действия. Клинический опыт использования далтепарина натрия при беременности свидетельствует об отсутствии какого-либо негативного действия на течение беременности и здоровье ребенка. Но так как нельзя полностью исключить неблагоприятное воздействие, во время беременности использование далтепарина натрия возможно только по строгим показаниям, когда предполагаемая польза лечения для матери и выше возможного риска для плода. Для терапии больных с повышенным риском развития кровотечения, например, у женщин в послеродовом периоде, применять препарат рекомендуется с осторожностью.
На время терапии далтепарином натрия необходимо прекратить кормление грудью. Установлено, что при приеме профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, которая эквивалентна соотношению молоко / сыворотка крови менее 0,025 — 0,224. Клиническое действие на новорожденного небольшой антикоагулянтной активности неизвестно, так как вероятность всасывания низкомолекулярного гепарина после приема внутрь с молоком матери очень мала.
Имеющиеся сейчас клинические данные указывают об отсутствии отрицательных эффектов далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено негативного действия далтепарина натрия на способность к копуляции, фертильность, пери- и постнатальное развитие.

Побочные действия далтепарина натрия

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное, из операционной раны и другие), венозный или/и артериальный тромбоз («синдром тромбоцитопении с тромбозом»), тромбоцитопения типа I и II (иммунная) типа, спинальная или эпидуральная гематома, кровоизлияния в забрюшинное пространство, в том числе летальным исходом, тромбоэмболия, внутричерепные кровоизлияния, в том числе с летальным исходом.
Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд, крапивница, некроз кожи, лихорадка, реакции гиперчувствительности, анафилактоидная реакция, анафилактические реакции.
Прочие: умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), алопеция, гематома и боль в месте инъекции.

Взаимодействие далтепарина натрия с другими веществами

Антиагреганты (дипиридамол, тиклопидин, абциксимаб, клопидогрел, эптифибатид и другие), включая нестероидные противоспалительные средства (фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, мефенамовая кислота, набуметон, пироксикам, напроксен, рофекоксиб, сулиндак, фенопрофен, целекоксиб, этодолак и другие), антикоагулянты (варфарин и другие), фибринолитики (алтеплаза, стрептоиназа, урокиназа и другие), антагонисты витамина K, сульфинпиразон, этакриновая кислота, декстран, пробенецид, цитостатики (при внутривенном введении) при совместном использовании с далтепарином натрия усиливают гипокоагуляцию и увеличивают риск развития кровотечений.
При совместном применении далтепарина натрия с местными анестетиками (с бупивакаином, лидокаином, мепивакаином, прокаином, тетракаином и другими) комбинацией тетракаин + хлоргексидин возрастает риск развития кровотечений.
На фоне пэгаспаргазы усиливается эффект далтепарина натрия; при совместном использовании повышается риск кровотечений или/и тромбозов.
Эффективность далтепарина натрия уменьшается при совместном использовании с тетрациклином, сердечными гликозидами, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой.
Протамин ингибирует антикоагуляционный эффект далтепарина натрия (нейтрализация анти-Ха-факторной активности достигает 25 — 50 %).
Так как нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтических дозах уменьшают образование вазодилатирующих простагландинов и снижают почечный кровоток и почечное выведение, то использовать далтепарина натрия совместно с данной группой препаратов следует с особой осторожностью у больных с почечной недостаточностью.
Далтепарин натрия совместим с раствором 5 % декстрозы и 0,9 % раствором натрия хлорида.

Передозировка

Симптомы. При передозировке далтепарином натрия развивается геморрагический синдром; необходимо учитывать, что снижение гематокрита и артериального давления могут указывать на скрытое кровотечение; при возникновении кровотечения использование далтепарина натрия необходимо приостановить для оценки риска развития тромбов и тяжести кровотечения.
Лечение: антикоагулянтный эффект далтепарина натрия можно устранить введением антагониста — протамина сульфата (1% раствор, внутривенно медленно), но протамина сульфат обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, поэтому его можно использовать только при экстренных ситуациях; 1 мг протамина ингибирует 100 МЕ далтепарина натрия, несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется; при введении протамина сульфата необходимо учитывать возможность развития анафилактического шока и артериальной гипотензии.

Торговые названия препаратов с действующим веществом далтепарин натрия